中藥治療早期糖尿病腎病研究進展※

龐健麗

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院,廣西 南寧 530011)

糖尿病腎病是指由糖尿病導致的慢性腎臟病,病變可累及腎小球、腎小管、腎間質等腎組織[1-3],是糖尿病常見的微血管并發癥之一,是造成慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因。臨床研究表明,我國2型糖尿病患者糖尿病腎病患病率為10%～40%[4]。糖尿病腎病早期臨床表現為微量白蛋白尿,逐漸進展為大量白蛋白尿,腎小球濾過率進行性下降,血肌酐進行性升高,最終發展為終末期腎病。早期糖尿病腎病的MOGENSEN診斷分期標準屬于Ⅲ期,尿蛋白排泄率(UAER)為20～200μg/min或尿微量白蛋白為30～300 mg/24 h,腎小球濾過率(GFR)正常[5]。糖尿病腎病早期的治療有逆轉可能,但其臨床癥狀隱匿,常不能及時診斷,一旦出現水腫、多尿或少尿甚至尿閉等典型癥狀即進入糖尿病腎病中晚期,病情不可逆轉,因此防治糖尿病腎病的最佳時機應在糖尿病腎病早期。西醫在延緩糖尿病腎病病情進展有明確的作用,但治療效果受多種因素限制。中藥在治療本病方面積累了豐富的經驗,該文從早期糖尿病腎病的中醫病名、病因病機及治療進展3個方面進行綜述。

1 中醫病名的認識

糖尿病腎病屬于現代醫學病名,中醫古籍雖無糖尿病腎病的記載,但根據其臨床表現,與“腎消”“下消”“水腫”“水病”“脹滿”“尿濁”“關格”等病證頗為相似[6]。如《證治準繩·消癉》曰:“渴而多飲為上消(經謂膈消)……渴而便數有膏為下消(經謂腎消)。”現代中醫根據其發病特點及臨床表現歸于“消渴病腎病”“消渴病腎消病”“消渴病水腫”“消渴病腎勞”“消渴病關格”等[7],有醫家將其歸為“虛勞”“腎勞”“水腫”范疇[8],亦有醫家將歸為“消渴腎病”[9]。早期糖尿病腎病初期無水腫和高血壓癥狀,尿檢微量白蛋白異常,患者常表現為倦怠無力、腰膝酸軟,應歸為“虛勞”范疇[8]；患者表現為口干咽燥、尿頻尿多,應歸為“消渴”范疇[9]。

2 病因病機

2.1 病因

(1)先天稟賦不足 先天稟賦不足、臟腑虛弱是導致糖尿病腎病的內在因素。腎為先天之本,寓元陰元陽,主藏精,先天稟賦不足則腎精虧虛,腎失濡養,腎開闔、固攝失權,則精微物質隨小便漏出[10]。

(2)外受風邪 《素問·風論》曰:“風者,百病之長也,至其變化乃生他病也。”消渴本于陰虛,日久耗傷津液,易于化熱生風,虛風動越,客于臟腑,入于腎絡；腎水被擾,相火動亂,又形成腎中之風；若不慎當風,外邪侵襲,外風傷人,或“藏于皮膚之間”,或夾他邪傷及臟器組織[11]。

(3)久病消渴 久病消渴是發生糖尿病腎病的重要因素。消渴日久,耗傷陰精,腎精不足則封藏失司,腎開闔、固攝失權,則精微物質隨小便漏出。《圣濟總錄·消渴門》曰:“消渴飲水過多,久則滲漏脂膏……隨小便利下膏凝。”

(4)勞欲過度 勞欲過度,損傷腎精,腎失濡養,腎開闔、固攝失權,則精微物質隨小便漏出。《三因極一病證方論》曰:“消腎屬腎,盛壯之時,不自謹惜,快情縱欲,極意房中,年長腎衰……精溢自泄,不飲而利。”

2.2 病機

(1)氣陰兩虛、脾腎虧虛是發病之本 消渴初起多以陰虛為本、燥熱為標,日久傷陰耗氣,陰虧氣耗損陽,因此糖尿病腎病的發病亦按陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛的發展規律,貫穿疾病發展全過程的關鍵是氣陰兩虛[12]。脾為氣血生化之源,主運化,如飲食不節、嗜食肥甘厚味及辛辣醇酒之品則損傷脾胃,脾氣虛弱、脾失健運則水谷精微不能正常轉輸,不能升清泌濁,水谷精微隨小便漏出,故見尿濁、尿甜。腎為先天之本,脾為后天之本,脾虛則后天之精匱乏,先天之精無以濡養而致腎虛,腎虛則封藏失司,腎失開闔、固攝,精微物質隨小便漏出則見尿濁；消渴日久,陰損及陽,脾腎陽虛,脾失轉輸,腎失蒸化,開闔不利,水濕泛溢肌膚則見水腫。

(2)內熱、瘀血、痰濁為其標實 早期糖尿病腎病發病的重要因素在于脾腎虛損基礎上的內熱、瘀血、痰濁互結[13-14]。糖尿病腎病由糖尿病發展而來,糖尿病初起以陰虛為本、燥熱為標,燥熱灼傷陰液,陰液虧虛則加重燥熱,熱傷腎絡,精關不固,體內精微物質隨小便外泄。瘀血、痰濁不僅是氣血津液代謝障礙的病理產物,還是一種作用于機體的致病因素。脾虛則不能轉輸水谷精微,腎虛則蒸化失司,水濕泛濫,聚而為痰濁。痰濁為陰邪,黏滯膠著,易致疾病纏綿難愈,為糖尿病腎病難治的原因。糖尿病日久,陰虛燥熱耗傷津液,津枯血少,血行不暢,血脈滯澀；又因糖尿病日久,陰虛傷氣,氣為血之帥,氣行則血行,氣虛則血停,血液停滯,而成瘀血；陰虛日久傷陽,陽虛則寒,寒性凝滯,氣血凝滯,則成瘀血；痰濁隨氣流行,機體內外無處不至,痰濁流注于血脈,阻滯血脈則血行不暢,而成瘀血。因此,痰濁與瘀血相互影響,互為因果,而致疾病纏綿難愈。

呂仁和提出糖尿病腎病“微型癥瘕”之說[15],認為糖尿病腎病是由糖尿病失治誤治導致,陰虛燥熱日久耗傷氣陰,痰濁、郁、熱、瘀血相互膠著,結于腎絡,初為瘕聚,逐漸形成癥瘕。腎生癥瘕病因多由正氣虧虛所致,關鍵在于痰熱郁瘀互結。糖尿病腎病是在消渴內熱傷陰耗氣的基本病機基礎上發展而來,內熱消耗津液,又可迫津外泄,導致陰虛。津液外泄,則無以化氣,津能載氣,則氣亦隨津液流失,加之壯火食氣,故氣亦漸虛。陰損及氣,氣損及陰,日久則形成氣陰兩虛。陰傷氣耗,陰陽互根,陰損及陽,轉為陽虛,更可見陰陽俱虛之證。

因此,糖尿病腎病是由糖尿病發展而來,是糖尿病中后期的慢性并發癥之一。本病病機以肝腎陰虛、脾腎氣虛、五臟陰陽氣血俱虛為本,以內熱、血瘀、痰濁為標。本病病位在腎,涉及五臟六腑。

3 辨證分型

3.1 辨病位 多數醫家認為早期糖尿病腎病病位以腎為主,涉及五臟六腑[16],亦有醫家從三焦[17]及膜原[18]論治。

3.2 辨病性 早期糖尿病腎病病性屬虛實夾雜,為本虛標實之證,本虛為氣陰兩虛、脾腎氣虛、五臟陰陽氣血俱虛,標實為內熱、血瘀、痰濁。針對本病的病機,治宜攻補兼施。本虛治以益氣、養血、滋陰、溫陽,標實治以清熱、活血、化痰。

3.3 辨病勢 根據早期糖尿病腎病病機發展趨勢,該病初期多見肝腎陰虛、脾腎虧虛,逐漸發展為脾腎陽虛,內熱、瘀血、痰濁伴隨疾病發展的全過程。

4 辨證施治

4.1 分型論治 辨證論治是中醫認識和治療疾病的基本原則,醫家根據患者臨床癥狀和體征進行辨證論治,現總結如下。

呂仁和教授[19]認為早期糖尿病腎病分為本虛三型和標實六候。本虛證:陰虛型(氣虛、陰虛證同見),治以益氣養陰,固腎培元；陽虛型(氣虛、陽虛證同見),治以溫陽益氣,培元固腎；陰陽俱虛型(氣虛、陰虛、陽虛同見),治以滋陰助陽,固腎培元。標實證:血瘀證,治以活血化瘀,散結通絡；氣滯證,治以理氣解郁；痰濕證,治以化痰除濕；熱結證,治以清泄熱結；濕熱證,治以清熱化濕；郁熱證,治以清解郁熱。

林蘭教授[8]認為糖尿病腎病始終有三大病理要素貫穿于病程中,即虛、水、瘀,而三者相互交結,虛(脾虛、腎虛)為本,水(停積體內)、瘀(瘀于脈絡)為標,本虛標實,正邪紛爭,寒熱互見。將早期糖尿病腎病分為4型:肺胃兩虛型(Ⅰ、Ⅱ期),以補肺湯和益胃湯加減；心脾兩虛型(Ⅱ、Ⅲ期),以人參歸脾湯加減；脾腎氣虛型(Ⅲ、Ⅳ期),以六君子湯合六味地黃湯加減；肝腎陰虛型(繼發腎性高血壓),以杞菊地黃湯加減。

史麗偉等[20]認為早期糖尿病腎病為微量蛋白尿期,常見證型有3型:肝腎陰虛證治宜滋補肝腎,方選歸芍地黃湯加減；脾腎氣虛證治宜健脾固腎,方選水陸二仙丹合芡實合劑加減；氣陰兩虛證治宜益氣養陰,方選參芪地黃湯或四君子湯合知柏地黃湯加減。

4.2 經方驗方

(1)玉液湯 玉液湯出自《醫學衷中參西錄》,由黃芪、山藥、天花粉、知母、五味子、雞內金、葛根組成,具有益氣養陰、生津止渴之功。臨床研究表明該方可降低血糖,改善體內細胞對胰島素敏感性,改善氧自由基代謝紊亂[21],抑制糖尿病腎臟腎素-血管緊張素系統(RAS)的異活化機制[22],提高血漿脂聯素(APN)水平和降低脂蛋白相關磷脂酶A2(LP-PLA2)水平,改善血管內皮功能[23]。

(2)補陽還五湯 補陽還五湯出自《醫林改錯》,由黃芪、當歸尾、桃仁、紅花、赤芍、川芎、地龍組成,具有補氣活血通絡之功。研究表明該方能增加腎臟血流量,加速腎小球細胞外基質代謝,抑制機體腎纖維化及氧化應激反應[24],可降低血清白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,抑制微炎性反應[25],降低早期糖尿病腎病的轉化生長因子β1(TGF-β1)水平,能保護腎臟,延緩糖尿病腎病進一步發展[26]。

(3)六味地黃丸 六味地黃丸出自《小兒藥證直訣》,由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓組成,具有滋補腎陰之功。研究表明該方可降血壓、血糖,改善胰島素抵抗,調節內分泌,改善腎功能,降低紅細胞醛糖還原酶水平[28],抑制糖尿病腎病大鼠腎臟中TNF-α、IL-6的激活,抑制炎性反應[29]。

4.3 專方治療

(1)益氣養陰活血法 竇晨輝等[30]采用益氣養陰通絡方(黃芪、黨參、熟地黃、山藥、山茱萸、牡丹皮、茯苓、澤瀉、丹參、川牛膝、當歸、川芎)治療早期糖尿病腎病39例,與對照組比較,益氣養陰通絡方能改善早期糖尿病腎病患者的癥狀,降低C反應蛋白(CRP)、TNF-α水平,減少蛋白尿,總有效率為82.05%,治療效果明顯優于對照組。

(2)健脾補腎、化瘀泄濁法 張莉等[31]采用健脾補腎、化瘀泄濁法自擬方 (黃芪、土茯苓、白術、黨參、茯苓、當歸、川芎、丹參、澤瀉、杜仲、川續斷、狗脊、大黃、甘草、鬼箭羽、白花蛇舌草)聯合鹽酸貝那普利治療早期糖尿病腎病50例,與對照組比較,自擬方治療組可顯著降低早期糖尿病腎病患者三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、β2微球蛋白(β2-MG)、尿微量白蛋白、尿蛋白肌酐比值及血漿生長分化因子-15(GDF-15)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)和血管內皮抑素(ES)水平,改善臨床癥狀,總有效率為96.0%,明顯優于對照組。

(3)清熱化濕養陰法 吳曉晶等[32]采用降糖益腎方(知母、黃柏、生地黃、熟地黃、山茱萸、山藥、女貞子、地膚子、澤蘭、半枝蓮、益母草、魚腥草)聯合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病37例,與對照組比較,降糖益腎方可顯著降低早期糖尿病腎病患者血糖及微量白蛋白尿、血清胱抑素C(Cys-C)水平,升高估算腎小球濾過率(eGFR)水平,延緩病情進展,改善臨床癥狀及中醫證候,總有效率為89.19%,明顯優于對照組。

(4)祛風除濕、補氣通絡法 吳玉梅等[33]采用祛風通絡方(穿山龍、黃芪、牛蒡子、烏梢蛇、海風藤、防風、蠶沙、桑寄生、甘草)聯合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病50例,與對照組比較,祛風通絡方可有效改善患者臨床癥狀,保護腎功能,延緩腎纖維化,下調血清TNF-α、金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)、TGF-β1水平,總有效率為92.0%。

4.4 中成藥治療 部分醫家在專方治療的基礎上研制出不同的中成藥,針對不同病因病機進行治療,以改善癥狀。

尿毒清顆粒由大黃、桑白皮、黃芪、茯苓、丹參、白芍、車前草、白術、苦參、何首烏組成,具有活血化瘀、健脾利濕、清熱解毒之功。臨床研究表明,尿毒清顆粒可提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平,降低丙二醛(MDA)水平,減輕早期糖尿病腎病患者氧化應激反應[34]；還可降低TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、細胞間黏附因子-1(ICAM-1)及β2-MG水平,提高CD3＋、CD4＋/CD8＋水平,提高免疫功能[35]。

復方血栓通膠囊由三七、黃芪、丹參、玄參組成,具有養陰益氣、活血祛瘀之功。何吉芬等[36]采用復發血栓通膠囊治療早期糖尿病腎病50例,與常規治療比較,復方血栓通膠囊治療后可明顯增加腎主動脈、腎間動脈及葉間動脈收縮期血流峰值速度(Vs)、舒張末期血流速度(Vd),降低腎主動脈、腎間動脈及葉間動脈阻力指數(RI),明顯降低TNF-α、超敏C反應蛋白(hs-CRP)及IL-1β等血清炎癥指標。

4.5 單味藥制劑

(1)冬蟲夏草 金水寶膠囊與百令膠囊均由冬蟲夏草菌種制成,具有補肺腎精氣的功效。臨床研究表明,百令膠囊可改善早期糖尿病腎病患者的臨床癥狀,降低IL-6、IL-18、TNF-α、hs-CRP等炎癥細胞因子水平[37]；金水寶膠囊可降低外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、CRP、內皮素-1(ET-1)、LDL-C、TG水平及腎動脈血流RI,提高SOD、血漿降鈣素基因相關肽(oGRP)水平[38]。

(2)黃蜀葵花 黃葵膠囊是由黃蜀葵花單味藥提取物制成,具有解毒消腫、清利濕熱之功。研究表明,黃葵膠囊可降低胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、Cys-C、β2-MG、hs-CRP、IL-1、TNF-α水平,有效改善患者胰島素敏感性和腎功能,減輕微炎癥狀態[39]。

(3)蠶沙 金糖寧膠囊的主要成分為蠶沙,具有化濁祛濕、活血定痛之功。研究表明,金糖寧膠囊可改善2型糖尿病患者胰島β細胞功能指數(HOMA-β)、HOMA-IR,降低同型半胱氨酸(Hcy)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、IL-1β、人前顆粒體蛋白(PGRN)、半胱氨酸酸性分泌蛋白(SPARC)、皮質醇(COR)水平[40]。

5 總結與展望

糖尿病腎病是糖尿病常見的微血管并發癥之一,是造成慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因,隨病情進展其治療難度也逐漸增加,因此早診斷、早治療對防治本病尤為重要。早期糖尿病腎病臨床癥狀多以糖尿病癥狀為突出表現,導致漏診較多,因此糖尿病患者應定期檢查尿微量白蛋白以便早發現、早治療。對于早期糖尿病腎病的中醫病機認識已基本獲得共識,認為本病為本虛標實之證,本虛為氣陰兩虛、脾腎氣虛、五臟陰陽氣血俱虛,標實為內熱、血瘀、痰濁；病位在腎,涉及五臟六腑。目前早期糖尿病腎病的辨證分型尚無統一的標準,且臨床研究多局限于小樣本研究,期望今后能開展大樣本、多中心的流行病學調查,總結早期糖尿病腎病證型分布特點及演變規律,制定統一的辨證分型標準,并開展大規模的隨機對照試驗及真實世界研究,證實中藥治療早期糖尿病腎病的臨床療效及作用機制。