木薯葉中黃酮類化合物抗白血病機制探討※

葉亞茹,姜紫含,徐京克,馬秋玲

(1.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046;2.河南中醫藥大學第二附屬醫院,河南 鄭州 450002)

白血病是造血干細胞異常增殖引起的血液系統惡性腫瘤[1],一般是由病毒感染、化學制劑等因素引起,其發病機制復雜[2]。患者若在早期及時接受化療,病情基本能夠得到緩解,但復發率較高[3],且反復化療會降低機體免疫力,增強機體耐藥性,因此尋求新的治療方式是目前研究的重點。

作為國家重點發展的農作物,木薯廣泛分布于我國廣西、廣東、海南等地區[4]。木薯的塊根經常用來制作淀粉和酒精,葉片是木薯主要的副產品,含有豐富的蛋白質、黃酮類化合物和其他礦物質元素,但由于含有氰化物等有毒和抗營養成分,致使其利用率較低[5]。研究表明,黃酮類化合物能夠有效抑制白血病細胞增殖,因此從木薯葉中提取和分離出能夠促進白血病細胞凋亡的活性物質是開發木薯葉藥用價值的重要途徑。

1 木薯葉營養價值及開發利用現狀

木薯葉中含有大量黃酮類化合物、氨基酸等[6],錳、鐵、鋅等微量元素含量也較高[7]。相關報道顯示,木薯葉可以通過擠壓和冷凝回收的方法被制成擠壓食品,不僅能提高動物的生長性能,還能改善動物的消化功能[8]。作為一種植物中草藥,木薯葉不僅可以用于治療發燒、頭痛、風濕和痔瘡等病證,還可用于治療癬蟲、腫瘤、結膜炎、潰瘍和膿腫等病證[9]。木薯葉與其他中藥配合使用不僅可以提高機體抗病能力,也可降低糖尿病、高血壓病、心臟病等一些基礎疾病的患病率,推測可能與木薯葉中的活性物質相關[10]。木薯葉的開發利用一方面可以在食物和醫療領域開拓新的資源,另一方面也可以提高資源的利用率。

2 黃酮類化合物抗白血病作用

黃酮類化合物具有清除氧自由基、調節血脂、抗腫瘤、抗炎等活性[11]。研究發現,木薯葉主要含有蘆丁、煙花苷、槲皮素等黃酮類化合物,這些物質是重要的次生代謝產物之一[4],其中蘆丁和煙花苷是主要的活性物質[12]。隨著中藥在抗癌、抗白血病方面的研究,黃酮類化合物在治療白血病方面具有的抗氧化和抗腫瘤等多種活性作用引起人們的注意。研究表明,黃酮類化合物具有誘導白血病細胞凋亡、抑制增殖、逆轉白血病細胞多藥耐藥、增強抑癌基因活性、抑制癌基因表達的作用[13]。因此,我們需要進一步探討木薯葉中黃酮類化合物抗白血病的作用機制。

3 含黃酮類中藥的抗白血病機制

白血病的發生涉及多種融合基因,其中原癌基因和抑癌基因結構的異常會產生新的融合基因,充當轉錄因子的基因異常會改變下游信號傳遞路徑,從而增強細胞增殖能力,阻礙細胞分化及凋亡,形成白血病分型[14]。黃酮類化合物可以通過調節多種細胞信號傳導途徑發揮抗白血病作用,目前還無法完全闡明其調節機制,但已經證實與腫瘤形成、生長、轉移相關的主要有核轉錄因子κB(NF-κB)、蛋白激酶B(Akt)、絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)、p53等途徑。黃酮類化合物在中藥葛根、三葉青、紅芪、黃芪中都有相關機制研究。

3.1 葛根黃酮 葛根具有解肌透熱、生津止渴、升陽止瀉的功效,具有抗炎、抗氧化、降血壓、降血糖、降血脂的藥理作用。葛根黃酮是葛根抗白血病的主要活性成分。顧恪波等[15]對葛根在抗白血病方面的研究進行綜述,結果表明葛根黃酮主要通過激活MAPK相關信號分子,阻滯細胞周期進程,下調Bcl-2蛋白表達,上調Bax或Bim蛋白表達,下調Bcr-abl蛋白水平,上調p53表達,起到誘導白血病細胞分化的作用。以上研究說明葛根黃酮在抗白血病治療方面有一定的療效。

3.2 三葉青黃酮 三葉青黃酮是中藥三葉青抗腫瘤的主要成分之一。國外研究發現,三葉青黃酮主要通過提高機體免疫力及調控細胞增殖、分化和凋亡等途徑達到抗白血病的作用[16]。吳海英等[17]研究三葉青黃酮對早幼粒細胞白血病人急性早幼粒細胞白血病細胞(NB-4)活性、凋亡及MAPK信號通路的影響,結果表明三葉青黃酮能有效抑制NB-4細胞的活力,誘導NB-4細胞凋亡,通過提高p38蛋白激酶的磷酸化,降低ERK5蛋白激酶的磷酸化,以此促進其功能活性。該研究說明葛根黃酮能夠明顯抑制白血病細胞的生長,并由MAPK信號通路中的ERK5及p38途徑起信號傳導作用,但相關機制仍需進一步深入研究。

3.3 紅芪總黃酮 紅芪具有補氣固表的功效。鄧婉蓉[18]使用紅芪總黃酮對HL-60細胞進行相關研究,分析其對白血病細胞誘導分化的作用,結果顯示細胞周期停滯在G0/G1及G2/M期,S期細胞數量明顯下降,細胞增殖率下降,說明紅芪總黃酮主要通過調控細胞增殖和分化相關基因的表達,降低S期細胞數量,延長細胞倍增時間,從而抑制細胞增長和誘導HL-60細胞分化。

3.4 黃芪總黃酮 黃芪總黃酮是從蒙古黃芪中分離的主要活性成分,具有抗損傷、抗突變、抗腫瘤的作用。研究證實,黃芪總黃酮能夠明顯抑制白血病K562細胞的生長,在K562細胞中加入適當劑量的黃芪總黃酮,鏡下可見24 h后S期細胞明顯減少,其抑制效果隨著黃芪總黃酮濃度的增加及時間的延長而增強,說明黃芪總黃酮對K562細胞的抑制作用呈濃度和時間依賴性[19]。

4 小結

綜上所述,黃酮類化合物已被證實能夠抑制白血病細胞增殖,誘導白血病細胞凋亡,影響細胞周期的分布,而木薯葉中含有大量黃酮類化合物,而如何更加有效的提取和分離木薯葉中黃酮類的活性成分是目前研究的重點,提取出的黃酮類物質進一步應用于白血病細胞株,從而探究其對白血病的發病機制尤為關鍵。目前,中草藥中黃酮類化合物抗白血病作用機制發展已有較大進步,但大部分研究僅停留在對現象的觀察及個別指標的檢測上,故仍需進一步深入研究。