黃芪甲苷對心力衰竭保護作用機制的研究進展

王 靜

(山東省淄博世博高新醫院,山東 淄博 255086)

心力衰竭(heart failure,HF)已成為嚴重威脅人類健康的一個全球性公共健康問題。研究表明,60歲以下人群HF的發病率低于2%,而75歲以上人群的發病率則在10%以上[1]。根據美國心臟協會(AHA)發布的數據,2012—2030年美國的HF發病率將增加46%[2]。HF預后較差,急性HF患者1年全因死亡率為17.4%,慢性穩定型HF患者1年全因死亡率為7.2%[3],5年全因死亡率為50%左右[4]。目前,治療HF的藥物主要有利尿劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)等,但長期服用上述藥物可出現電解質紊亂、低血壓等不良反應。

心力衰竭屬中醫“心衰病”范疇。中醫認為,該病因心臟本身疾病或他臟病變,如稟賦不足,外感六淫,內傷七情,過度勞倦,藥物失宜,飲食失節等,導致陰陽虛衰,臟腑功能虛弱,心失所主[5]。該病病位在心,涉及肺、腎,以心肺氣虛為主。有研究指出,以黃芪為君藥治療HF,臨床療效明顯[6]。黃芪具有益心肺之氣、利水消腫之功。黃芪甲苷Ⅳ(AS-Ⅳ)是黃芪的主要成分,其在治療HF方面具有良好的有效性和安全性,故本文對AS-Ⅳ在HF治療中的作用機制進行綜述。

1 保護心肌缺血

研究表明,AS-Ⅳ能夠保護新生大鼠原代心肌細胞免受缺氧/復氧(A/R)損傷[7]。CHENG S等[8]研究發現AS-Ⅳ可通過減輕心肌膠原沉積,抑制炎癥性TLR4/NF-κB活化,減少細胞凋亡等,以改善心肌超微結構損傷,保護心肌缺血。Hes1是Notch1信號通路的下游靶基因,二者在心肌缺血后均表達增加,具有保護心肌細胞的作用[9]。AS-Ⅳ可通過提高Hes1蛋白水平以發揮保護心肌細胞的作用,而Notch1抑制劑DAPT可以抑制AS-Ⅳ對A/R損傷的保護作用,提示AS-Ⅳ可以通過Notch1/Hes1信號通路保護腦缺血再灌注損傷[10]。

2 調節肌漿網鈣離子泵

心肌的收縮和舒張過程與細胞內鈣離子(Ca2＋)的濃度有關,而Ca2＋的濃度主要受肌漿網(SR)的調節。研究發現,AS-Ⅳ治療可以預防大鼠異丙腎上腺素(ISO)誘導的大鼠嚴重心肌損傷和HF,機制可能與SR的Ca2＋泵功能恢復有關[11]。ZHAO M M等[12]利用膜片鉗技術,通過測定豚鼠心肌細胞、Ca2＋電流及電荷耦合成像系統動態觀察細胞內Ca2＋變化,發現AS-Ⅳ可降低L型Ca2＋通道活性,并減弱心肌細胞外Ca2＋內流,激活細胞內Ca2＋釋放,使細胞內Ca2＋保持穩定。

3 促進血管生成

血管生成參與細胞外基質重塑、內皮細胞增殖、遷移和組裝成毛細血管結構的過程。血管生成被認為是治療HF的潛在有效途徑。既往體外研究表明,AS-Ⅳ可促進人臍靜脈內皮細胞增殖、遷移和血管形成[13]。AS-Ⅳ可以通過促進血管生成以減輕HF,如SUI Y B等[14]研究發現AS-Ⅳ可顯著增加缺血心臟的血管密度,促進血小板內皮細胞黏附分子和血管內皮生長因子(VEGF)的表達,提示血管生成,其機制可能是誘導JAK和STAT3磷酸化,增強STAT3調節的VEGF啟動子活性,從而促進血管生成以減輕HF。

4 改善心肌能量代謝

在正常心肌能量代謝中,三磷酸腺苷(ATP)的供給主要由線粒體中的游離脂肪酸和葡萄糖提供,其中脂肪酸的氧化占總能量供應的60%～90%。當發生HF時,參與脂肪酸代謝的關鍵酶被下調,葡萄糖成為代謝和ATP生成的主要底物[15]。脂肪酸氧化酶(FAO)基因決定心臟利用脂肪酸的能力。過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是FAO基因的主要轉錄調節因子[16]。轉移能量底物的利用將是治療HF的一種新策略。研究表明,AS-Ⅳ通過激活PPARα將糖酵解轉化為FAO而減輕HF[17]。AS-Ⅳ可以通過增加耗氧量以增強ATP的產生和線粒體功能[18]。因此,AS-Ⅳ可通過激活PPARα增加FAO,從而發揮對心臟的保護作用。

5 抑制心肌纖維化

心肌纖維化在心肌重塑和HF過程中起著重要作用,其是指心肌正常組織結構中膠原纖維的過度積累或膠原成分的變化。在急性心肌梗死(AMI)誘發的HF大鼠中,AS-Ⅳ可通過減輕心肌膠原沉積以改善心臟功能[8]。相關研究表明,AS-Ⅳ可以顯著減少ISO誘導的大鼠心肌纖維化[19]。AS-Ⅳ可下調TRPM7蛋白表達,阻斷缺氧誘導的心臟成纖維細胞纖維化[20]。ISO能夠觸發心臟成纖維細胞的增殖和Ⅰ型膠原的合成,并導致活性氧(ROS)和促分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)磷酸化水平升高。AS-Ⅳ抑制大鼠心肌成纖維細胞中ISO誘導的纖維化和MAPK活化[21]。ROS清除劑N-乙酰半胱氨酸可以模擬AS-Ⅳ在纖維化中的抑制作用,這表明阻斷ROS介導的MAPK活化在該過程中起著重要作用[22]。

6 減少心肌細胞凋亡

心肌細胞凋亡在HF發展中發揮著關鍵作用。AMI可誘導大鼠HF,導致心肌細胞凋亡增加,并伴隨TLR4基因及其下游蛋白 NF-κB的表達升高[8]。TLR4基因激活可能觸發心肌細胞中NF-κB的表達,最終誘導心肌細胞凋亡,AS-Ⅳ可以下調缺血再灌注損傷大鼠的TLR4/NF-κB信號通路,并抑制心肌細胞凋亡[23]。研究證實,AS-Ⅳ減少心肌細胞凋亡是通過抑制TLR4/NF-κB途徑介導的,這可能是AS-Ⅳ對HF產生治療作用的機制之一[24]。MEI M等[25]發現AS-Ⅳ可通過增加Bcl-2表達,降低Bax表達,改善線粒體結構的完整性和線粒體膜電位(MMP),以降低細胞凋亡率。此外,在阿霉素引起的心臟毒性中,AS-Ⅳ通過PI3K/Akt激活的線粒體凋亡途徑顯著抑制細胞凋亡[26]。

7 抗炎性反應

轉錄因子激活和下游炎癥細胞因子的釋放是炎性反應造成繼發性損傷的主要原因[27]。NF-κB是多種炎癥細胞因子的常見轉錄因子。AS-Ⅳ對炎癥具有很強的拮抗作用。研究發現,AS-Ⅳ可通過抑制AMI誘發的HF大鼠的TLR4/NF-κB途徑,抑制高度活化的炎性反應[8]。在ISO誘導的大鼠心肌肥大模型中,AS-Ⅳ可降低大鼠NF-κB p65蛋白的核胞質比,提高胞質核因子κB抑制因子α(IκBα)蛋白表達,使相關炎癥細胞因子的表達下調[28]。在LPS誘導的HF小鼠中,AS-Ⅳ可以阻滯NF-κB信號通路,并激活PI3 K/AKT信號通路,從而降低血清炎癥細胞因子水平[29]。

8 小結

AS-Ⅳ的保護作用包括保護心肌缺血,調節SR的Ca2＋泵,促進血管生成,改善心肌能量代謝,抑制心肌纖維化等,但這些研究仍處于HF嚙齒動物或細胞模型的實驗研究階段,尚缺乏臨床試驗研究,且AS-Ⅳ在HF中的分子機制仍需深入研究。AS-Ⅳ作為一種源自黃芪的中藥單體,用于治療HF患者具有潛在的臨床應用價值。