重視動脈粥樣硬化性心血管疾病合并靜脈血栓栓塞癥的抗栓治療
——2021 美國心臟病學會抗栓決策路徑專家共識解讀

梁硯薷，熊長明

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和靜脈血栓栓塞癥（VTE）都是高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的血栓栓塞性疾病，在臨床上二者常合并存在，然而抗血小板治療和抗凝治療聯(lián)合應用時，出血風險會顯著增加，使得抗栓治療方案的制定充滿挑戰(zhàn)，如何平衡出血與血栓栓塞的發(fā)生風險已成為亟待解決的臨床問題。2021 年2 月，美國心臟病學會（ACC）發(fā)布抗栓決策路徑專家共識[1]，針對ASCVD 合并VTE 的抗栓治療路徑和方案提出了合理化建議，對于指導臨床實踐具有重要意義。本文結(jié)合臨床實踐，對該共識部分重點內(nèi)容進行解讀。

1 ASCVD 與VTE 密切相關(guān)

血栓栓塞性疾病包括心肌梗死、缺血性腦卒中和VTE 等。1990～2010 年，血栓栓塞性疾病在全球死亡原因中所占比例由20%升至了25%，對全球疾病負擔的影響不容小覷[2]。血栓栓塞性疾病根據(jù)發(fā)生部位分為動脈血栓栓塞性疾病和VTE。動脈血栓栓塞性疾病最主要的形式是ASCVD，ASCVD 包括冠心病、缺血性腦卒中、外周動脈疾病，是全球第一位的死亡原因[3]，且相關(guān)死亡率仍在不斷攀升[2]。VTE 包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE）[4]，是第三大常見的心血管疾病。

因動脈、靜脈血栓栓塞性疾病在發(fā)生、發(fā)展、治療及預后方面均多有不同，長期以來被視為互相獨立的病理生理學問題。但近年許多臨床研究表明，ASCVD 與VTE 密切相關(guān)。Prandoni 等[5]對355 例首次發(fā)生DVT 的患者進行了長達8 年的隨訪，盡管這項前瞻性隊列研究最初的目的是探究DVT 復發(fā)風險以及血栓后遺癥的嚴重性，結(jié)果卻意外發(fā)現(xiàn)有較高比例的患者死于心肌梗死、缺血性腦卒中或不明原因的猝死。由于該研究無對照組可參考，尚不能斷定VTE 患者是否有更高的動脈血栓栓塞性疾病發(fā)生風險。隨后該研究團隊開展了另一項前瞻性病例對照研究，對299 例DVT 患者及150 例對照受試者進行頸動脈超聲檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與繼發(fā)性DVT 患者或?qū)φ帐茉囌呦啾龋匕l(fā)性DVT 患者的頸動脈粥樣硬化斑塊患病率明顯增高；多因素分析調(diào)整動脈粥樣硬化危險因素后，這種強相關(guān)性仍然存在，且在老年患者中，這種相關(guān)性更加強烈[6]。至此，ASCVD 與VTE 的相關(guān)性受到廣泛關(guān)注。

此后，不斷有研究發(fā)現(xiàn)ASCVD 與VTE 相關(guān)的證據(jù)。Hong 等[7]開展的一項病例對照研究納入特發(fā)性VTE 患者和無VTE 的對照受試者，通過冠狀動脈CT 血管成像檢查發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性VTE 患者的冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生率顯著高于對照受試者。Jezovnik等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與無VTE 的對照受試者相比，特發(fā)性VTE 患者的頸動脈、股動脈粥樣硬化斑塊患病率增高，且平均斑塊數(shù)、受累動脈節(jié)段數(shù)和總斑塊厚度亦顯著增加。Milan 等[9]開展的一項病例對照研究納入50 歲以上的特發(fā)性VTE 患者、繼發(fā)性VTE 患者、無VTE 的對照受試者各100 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性VTE 患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化風險分別是繼發(fā)性VTE 患者和對照受試者的5.1 倍和14.5 倍，繼發(fā)性VTE 患者的動脈粥樣硬化發(fā)生風險是對照受試者的3.1 倍，進一步證明了ASCVD 與VTE 高度相關(guān)。

Cavallari 等[10]對47 611 例ASCVD 患者中位隨訪31.4 個月，發(fā)現(xiàn)1、2、3 年VTE 發(fā)生率分別為0.76%、1.53%、2.45%。有研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死≤3 個月的患者發(fā)生PTE、DVT 或PTE+DVT的風險分別是非急性心肌梗死患者的43.5 倍、9.6倍、19.7 倍，而急性心肌梗死＞3 個月的患者發(fā)生PTE、DVT 或PTE+DVT 風險分別是非心肌梗死患者的1.8 倍、1.1 倍、1.2 倍[11]。2007～2012 年5 年 期間，在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院因冠心病住院的患者中，PTE 的患病率為0.25%，占全部PTE 住院患者的16.7%[12]。這些研究結(jié)果均表明，ASCVD 患者容易合并VTE。2014 年和2019 年歐洲心臟病學會急性PTE 診斷與治療指南將心肌梗死和心力衰竭列為VTE 的高危易患因素[13-14]。

2 ASCVD 與VTE 有共同的危險因素

ASCVD 與VTE 密切相關(guān)，其共同的危險因素亦得以深入研究。Ageno 等[15]回顧分析了21 項病例對照研究和隊列研究（共納入63 552 例患者），發(fā)現(xiàn)ASCVD 與VTE 主要的共同危險因素包括肥胖、高血壓、糖尿病、高甘油三酯血癥。進一步研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征的危險最大，代謝綜合征患者的促炎癥介質(zhì)和促動脈粥樣硬化介質(zhì)水平顯著增高，如瘦素、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6，與動靜脈凝血系統(tǒng)的激活均相關(guān)[16-17]。腹型肥胖是代謝綜合征中最關(guān)鍵的危險因素[18-20]。

Br?kkan 等[21]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅對ASCVD 患者有保護作用，對VTE 也有防治作用。他們對首次發(fā)生VTE 的患者進行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)應用他汀類藥物的患者VTE 復發(fā)風險明顯降低。但研究表明，VTE 發(fā)生風險的降低與膽固醇水平降低無關(guān)，而是與他汀類藥物的多效性作用有關(guān)，如其抗炎活性使血栓形成減少、抑制血液循環(huán)中脂類的促血栓特性并改善內(nèi)皮功能[22-23]。

尿微量白蛋白是內(nèi)皮功能障礙和ASCVD 的重要風向標，研究發(fā)現(xiàn)，尿微量白蛋白亦與VTE 發(fā)生風險增加獨立相關(guān)[24]。Migliacci 等[25]開展的一項病例對照研究納入特發(fā)性DVT 患者和匹配的對照受試者，結(jié)果顯示，特發(fā)性DVT 患者血流介導的血管舒張反應明顯減低，內(nèi)皮功能障礙的標志物如血管性血友病因子和可溶性P 選擇素水平也相應升高。這些結(jié)果提示，內(nèi)皮功能障礙是累及整個循環(huán)系統(tǒng)的疾病，動、靜脈血栓形成的發(fā)病機制均涉及血管壁功能的惡化[26]。

高齡引起氧化應激和全身炎癥反應增加，是ASCVD 的重要危險因素，亦是VTE 的獨立危險因素。且老年患者因久坐或定期運動減少，靜脈血液瘀滯、全身凝血激活增加，進一步加重VTE 的發(fā)生風險。Framingham 研究表明，血漿中促血栓形成的纖維蛋白原水平隨年齡增長而升高，年齡每增長10 歲，纖維蛋白原水平升高10 mg/dl[27]。研究發(fā)現(xiàn)，纖溶活性亦隨年齡增長而受損，老年人群血中纖溶酶原激活物抑制劑1 型水平升高，血小板反應性增加[28-29]，這些危險因素都會促進動靜脈血栓形成[30]。

吸煙是ASCVD 的重要危險因素。Severinsen等[31]開展的一項大規(guī)模前瞻性研究納入27 178 例男性和29 875 例女性受試者，發(fā)現(xiàn)吸煙的男性及女性中VTE 發(fā)生率均較不吸煙人群顯著增加，且呈正劑量-反應關(guān)系。Holst 等[32]開展的一項前瞻性隊列研究對18 954 例研究對象平均隨訪19.5 年，再次為吸煙與VTE 的相關(guān)性提供了強有力的證據(jù)。Mahmoodi 等[33]發(fā)表的一項Meta 分析表明，吸煙與繼發(fā)性VTE 相關(guān)，但與特發(fā)性VTE 無明顯關(guān)聯(lián)。

除以上危險因素，還有一些可同時導致動脈、靜脈血栓形成的疾病狀態(tài)，如高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征、惡性腫瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、感染狀態(tài)、炎癥性腸病和激素治療等[34]。這些證據(jù)均表明，ASCVD 與VTE 存在廣泛的交叉聯(lián)系，未來仍需進一步研究來明確兩者關(guān)聯(lián)的機制，并評估其對臨床實踐的影響。

3 ASCVD 和VTE 的抗栓治療策略不同

ASCVD 與VTE 均屬于血栓栓塞性疾病，但因兩種疾病血栓形成的機制不同，導致其血栓性質(zhì)不一樣。ASCVD 為動脈血栓，其血栓性質(zhì)為血小板血栓；而VTE 為靜脈血栓，其血栓性質(zhì)為紅細胞血栓。此外，兩種血栓栓塞性疾病所造成的相應器官損害后果不同，這使得ASCVD 和VTE 在溶栓或抗凝藥物種類、劑量、治療時間窗的選擇方面均有差異。ASCVD 患者需要長期抗血小板治療以減少動脈血栓栓塞事件，特別是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后的患者；而VTE 患者需要口服抗凝藥物促進血栓溶解，并防止靜脈血栓復發(fā)。

4 ASCVD 合并VTE 的抗栓治療策略

ASCVD 合并VTE 的患者需要兼顧抗血小板治療和抗凝治療，多聯(lián)抗栓藥物的使用可以增加抗栓效果，但出血風險明顯增加[35-36]。針對ASCVD 和VTE，國內(nèi)外相關(guān)學術(shù)機構(gòu)均分別制定了相應的抗栓指南或共識，但ASCVD 合并VTE 患者的抗栓治療缺乏相應的診療規(guī)范，臨床上在選擇最佳的抗栓治療方案上仍存在挑戰(zhàn)。

對于ASCVD 合并VTE 患者的抗栓治療，2021年ACC 發(fā)布的抗栓決策路徑專家共識主要明確了以下兩種情況如何制定抗栓治療方案：正服用抗凝藥物的VTE 患者需行PCI；正服用抗血小板藥物的ASCVD 患者出現(xiàn)VTE。

對于正在服用抗凝藥物的VTE 患者，如需行PCI，在制定抗栓治療策略時需考慮的關(guān)鍵因素包括：VTE 抗凝治療的時程、PCI 的緊急程度以及如何降低多聯(lián)抗栓治療帶來的出血風險。ACC 發(fā)布的抗栓決策路徑專家共識建議，擇期PCI 推遲到抗凝治療結(jié)束，避免多聯(lián)抗栓治療，而需長期抗凝、需行限期或急診PCI 時，可短期聯(lián)合抗栓治療，通過謹慎選擇抗栓藥物和劑量來降低出血風險。在抗凝藥物選擇方面，由于直接口服抗凝藥（DOAC）的大出血、顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生風險低于維生素K拮抗劑（VKA）[37]，故該共識建議大多數(shù)患者選擇DOAC；如無嚴重腎功能不全，即便患者在PCI 前已應用VKA，仍建議其在出院前更換為DOAC；但胃腸道腫瘤相關(guān)VTE 患者仍應首選低分子量肝素[38]。在抗血小板藥物選擇方面，VTE 患者PCI 后一般只用單個抗血小板藥物，首選P2Y12抑制劑（優(yōu)選氯吡格雷）[39]，短期聯(lián)合1 種抗凝藥物治療。如果冠狀動脈血栓栓塞風險高、出血風險低，需要短期三聯(lián)抗栓時（一般不超過30 d），建議使用阿司匹林（81 mg，qd），以降低出血風險。

正接受抗血小板治療的ASCVD 患者出現(xiàn)VTE需抗凝治療時，其抗栓治療策略應根據(jù)抗血小板治療的目的來選擇單純抗凝治療或抗血小板聯(lián)合抗凝治療，以及抗栓治療的時間。對于冠心病一級預防、既往無急性冠狀動脈綜合征（ACS）病史和冠狀動脈再灌注治療史、非急性期腦卒中的患者，建議停止抗血小板治療，啟動單純抗凝治療。而對于ACS、接受冠狀動脈再灌注治療的患者，ACS 發(fā)生或冠狀動脈再灌注治療1 年內(nèi)可短期應用單個抗血小板藥物聯(lián)合抗凝藥物，遠期則單純抗凝治療。

該共識對于聯(lián)合抗栓的建議總體基于在不減少缺血和栓塞獲益的基礎(chǔ)上降低出血風險，保留抗凝治療，并合理實現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板的降階治療。這種理念已在許多臨床試驗中得以證實其安全性和有效性。在高血栓栓塞風險患者的三聯(lián)抗栓時程制定方面，MASTER DAPT 研究納入正接受抗凝治療的高出血風險PCI 后患者，分為三聯(lián)抗栓1 個月+單個抗血小板藥物聯(lián)合抗凝治療5 個月組，和三聯(lián)抗栓3 個月+單個抗血小板藥物聯(lián)合抗凝治療3 個月組，發(fā)現(xiàn)短時程三聯(lián)抗栓治療策略的凈不良臨床結(jié)局和主要不良心腦事件、出血風險均與長時程三聯(lián)抗栓治療策略相似[40]。單個抗血小板藥物聯(lián)合抗凝治療方案代替三聯(lián)抗栓治療的證據(jù)多來自于心房顫動合并ACS 或PCI 的相關(guān)研究。早期的WOEST 研究比較了單用氯吡格雷聯(lián)合VKA 治療和三聯(lián)抗栓治療的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷聯(lián)合VKA 組的心肌梗死、腦卒中、支架內(nèi)血栓等缺血事件發(fā)生率和死亡率更低，出血風險也顯著降低[41]。后來評估心房顫動合并冠心病患者抗栓治療方案的多項臨床研究結(jié)果表明，抗栓降階治療方案安全、有效。對于需要長期口服抗凝藥的穩(wěn)定性冠心病患者，單純抗凝治療與單個抗血小板藥物聯(lián)合抗凝治療相比，支持其有效性的臨床證據(jù)仍比較有限，但單個抗血小板藥物聯(lián)合抗凝治療的出血風險顯著增加[42]。因此，臨床上需要根據(jù)患者的具體病情來制定個體化的合理抗栓治療方案。

5 結(jié)語與展望

盡管2021 ACC 抗栓決策路徑專家共識已對ASCVD 合并VTE 患者的抗栓治療提出了合理化建議，但諸多推薦仍缺乏堅實的循證醫(yī)學證據(jù)，而是借鑒ASCVD 合并心房顫動患者的相關(guān)抗栓治療建議，這些建議是否合適仍有待于臨床實踐來證實。

ASCVD 和VTE 都是臨床常見疾病，均好發(fā)于中老年人。兩者并存時病情往往比較復雜，抗栓治療棘手，需仔細權(quán)衡血栓栓塞與出血風險，臨床醫(yī)生應在遵循專家共識的基礎(chǔ)上，綜合患者的臨床特征，采取個體化的抗栓治療策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突