李淑萍治療未分化結締組織病所致復發性流產經驗※

程倩晨,李淑萍

(1.南京中醫藥大學,江蘇 南京 210123;2.江蘇省常州市中醫醫院,江蘇 常州 213003)

復發性流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指3次或3次以上在妊娠28周前的胎兒丟失[1],可歸屬中醫“滑胎”“數墮胎”范疇,具有“應期而下”的特點。RSA病因復雜,主要包括遺傳、內分泌、免疫、血栓前狀態、解剖等因素,免疫功能異常是RSA的重要原因,其中未分化結締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)所致RSA是生殖醫學研究的熱點。

李淑萍主任為常州市名中醫,碩士研究生導師,從事婦科臨床、科研工作數十年,善于運用中西醫結合方法治療自身免疫性復發性流產,效果頗佳。筆者有幸跟隨李淑萍主任學習,受益匪淺,現將李淑萍主任治療UCTD所致RSA經驗總結如下。

1 現代醫學認識

UCTD是指出現1種及以上結締組織病體征或癥狀,以及1種及以上自身抗體陽性,持續1年及以上,但又不符合任意1種明確結締組織病。與正常孕婦相比,患有UCTD的孕婦流產、早產、子癇、胎兒宮內窘迫、低體質量兒等風險均明顯增加,妊娠12周前的流產率為20.1%,UCTD患者RSA發生率約為9.5%[2-3]。妊娠過程中,UCTD患者可能出現血小板進行性減少或血栓性血小板減少性紫癜、心肌炎、非特異性間質性肺病等并發癥。此外,受妊娠期體內激素的變化影響,UCTD可向系統性紅斑狼瘡、磷脂綜合征、干燥綜合征等轉變[3-4]。西醫治療UCTD所致RSA以免疫抑制劑聯合抗凝藥物為主,如糖皮質激素、阿司匹林、低分子肝素等。激素及免疫抑制劑會抑制機體正常的體液及細胞免疫功能,引起肝損傷、血小板減少、骨髓抑制,誘發腫瘤及感染,孕期使用可能引發胎兒窘迫;長期使用阿司匹林和低分子肝素可增加出血傾向,引起肝損傷、過敏反應,長期用藥受到局限。

2 中醫病因病機

中醫中無UCTD所致RSA的相關記載,根據其癥狀表現可歸屬“滑胎”范疇。中醫對“滑胎”的認識源遠流長,歷代醫家均有相關論述[5-6],通常認為該病與腎虛不固、氣血虧虛、氣滯血瘀、情志不暢等有關。①腎虛不固。?女科經綸?云:“女之腎臟系于胎……若腎氣虧損,便不能固攝胎元。”[7]腎為胞宮之所系,腎虛則胞宮無力,不能固攝胎元,導致屢孕屢墮。②氣血虧虛。?諸病源候論?記載:“若血氣虛損者,子臟為風冷所居,則血氣不足,故不能養胎。”[8]孕婦氣血不足。一是胞宮易受外邪侵襲,不利于胚胎生長;二是不能營養胎元,胎兒孱弱易墮胎。③氣滯血瘀。?醫林改錯?曰:“先有瘀血占其地……血既不入胞胎,胎無血養,故小產。”[9]瘀血阻滯胞宮,氣血無法溫養胎元,同樣可以導致墮胎。④情志不暢。?格致余論·胎自墮論?提出:“或勞怒傷情,內火便動,亦能墮胎。”[10]在妊娠過程中,母體情志不暢易導致氣血、臟腑功能失調,不能正常孕育胎兒。治療上,韓鳳[11]提出分期而治,按流產后、孕前、孕后3個時期,分別采用清理胞宮、種子、安胎方法,臨床效果顯著;車蕊等[12]認為應以補腎健脾疏肝為主,同樣強調分期而治,注重孕后保胎。

3 李淑萍主任對UCTD所致RSA的認識

李淑萍主任認為,UCTD所致RSA的發生可能與孕婦體內有多種陽性抗體造成機體免疫過度活躍有關,失衡的免疫細胞、免疫因子影響胚胎著床、發育而致流產。免疫紊亂又與腎氣虧虛相關[13-14],此類患者屬于先天不足,后天失于調護,或夾瘀血、濕熱、郁熱。孕婦或素體陽盛血熱,或平素情志不舒,肝失條達,郁而化火,或孕后外感熱邪,或陰虛內熱,或嗜食辛辣之品,導致血分伏熱,脈道擴張,迫血妄行,熱灼胞宮及胎元,腎失封藏而致屢孕屢墮。正如?景岳全書·婦人規?記載:“凡胎熱者,血易動,血動者,胎不安,故墮于內熱而虛者,亦常有之。”[15]?傅青主女科?記載:“夫血所以養胎也,溫和則胎受其益,太熱則胎受其損。”[16]反復墮胎一是損傷腎氣,二是耗傷陰血,陰血不足,相火偏旺,內熱與外感濕熱相互搏結,日久熱灼津血成瘀,進一步損傷母體,致使腎虛更甚,氣血失和,孕婦體弱,不宜受孕。

4 李淑萍主任治療UCTD所致RSA的方法

4.1 備孕期積極尋找病因,調整身心狀態 李淑萍主任指出RSA患者應在備孕期積極尋找病因,并采取相應治療措施。RSA病因眾多,既有單一病因,又有復合病因,UCTD所致RSA患者除免疫指標陽性外,常伴有乏力、低熱、關節腫痛等癥狀。李淑萍主任在治療UCTD所致RSA時遵循“以平為期”原則,強調免疫平衡、陰平陽秘、氣血調暢,方選保陰煎加減以預培其損。保陰煎出自?景岳全書·婦人規?:“胎氣有熱而不安者,其證必多煩熱……宜涼胎飲、保陰煎之類主之。”[15]李淑萍主任認為本方清熱涼血而瀉其有余之火,固護沖任而補其不足之陰,祛邪不傷正,扶正不戀邪。保陰煎由生地黃、熟地黃、山藥、白芍、續斷、黃柏、黃芩、甘草組成。方中以生、熟地黃滋補腎陰;山藥培補脾土,以后天滋養先天;白芍養血柔肝,合甘草酸甘化陰,進一步加強滋陰養血之功,續斷補肝腎、調血脈,三藥共助滋腎養肝之功;黃柏、黃芩既消腎中虛火,又滅血中實火;使藥甘草護脾土,以免方藥過寒傷中,調和諸藥。脾氣虛者常加黨參、太子參、黃芪以補益脾氣;血瘀者加當歸、雞血藤活血化瘀;氣滯者加郁金、枳殼疏肝理氣;痰濕者加竹茹、半夏燥濕化痰。現代藥理學研究表明,保陰煎具有抗炎、調節免疫、改善黃體功能的作用,可以改善宮腔內環境,促進胚胎的種植與發育,起到安胎的作用[17-20]。

李淑萍主任認為備孕期應注重預培其損,應在孕前調理及治療3～6個月,使母體氣血陰陽調和,則宜受孕。古人對于孕期調養有相關認識,?列女傳?中記載:“及其有身,目不視惡色,耳不聽淫聲,口不出傲言,能以胎教子。”不良的生活方式會在一定程度上影響陰陽氣血調和,對母體、胎兒產生不利影響,因此婦女懷胎期間應避免不良行為,以使胎元穩固。?素問·上古天真論?曰:“法于陰陽,和于術數,飲食有節,起居有常。”此為基本的養生調護原則。李淑萍主任認為UCTD患者先天不足,后天失養,在備孕期及整個孕期應該調整自己的身心狀態,注意日常養生調護,做到飲食有節、起居有常、情緒平和、勿過勞過逸、房室有節等,如作息應順應自然規律,子時應進入睡眠狀態使陰陽相交,避免耗傷陰精;飲食上應禁食生冷辛辣、肥甘厚膩之品,以免損傷脾氣;日常生活應暢情志、易性怡情、避免焦慮等。

4.2 妊娠期助陰抑陽,以平為期 李淑萍主任認為UCTD所致RSA患者一旦發現妊娠,在排除異位妊娠等疾病后應盡快進行安胎治療,如補充孕激素、免疫抑制劑、抗凝劑等,并定期監測黃體酮(P)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、彩超,以及免疫指標、凝血功能、血小板聚集功能、D-二聚體、甲狀腺功能等,監測時間需超過既往流產的時間。

李淑萍主任指出孕婦的生理特點為“氣有余,陰血不足”,受孕后陰血下聚營養胎元,導致母體陰血虧虛。該病屬先天不足,后天失于調養,孕后機體陰血虧虛更甚,孕期應“助陰抑陽”以調節陰陽氣血平衡,以平為期,以養陰清熱、補腎安胎為治法,方選保陰煎合壽胎丸加減。?景岳全書·婦人規?記載:“妊娠血熱而漏者,保陰煎、清化飲擇而用之。”[15]指出保陰煎可用于陰虛血熱者。壽胎丸源于?醫學衷中參西錄?,方中菟絲子補腎養精,助陰固陽;桑寄生、續斷固腎安胎;阿膠滋養陰血。若血瘀,可將方中白芍易赤芍,加蒲黃活血化瘀;若氣滯,可加蘇梗、砂仁理氣安胎;陰虛重者,加黃精、石斛滋養陰精。現代藥理學研究表明,壽胎丸可通過多種信號通路調節絨毛組織微血管密度、促進子宮內膜血管形成,有助于胚胎著床與發育[21]。李淑萍主任認為兩方合用共奏補益腎氣、滋養陰血之功效,使孕婦達到陰平陽秘的狀態,進一步起到安胎作用。

5 病案舉隅

患者,女,31歲,2019年11月17日初診。既往有3次不良妊娠史:2017年3月孕37 d生化妊娠1次;2018年9月孕39 d生化妊娠1次;2019年7月孕8周胚胎停育自然流產1次。刻下癥:患者神疲乏力,五心煩熱,口干,時有腰酸、耳鳴,偶有口瘡,入睡困難,食納一般,小便正常,大便干結,舌紅苔黃膩,脈沉細。患者平素月經尚規律,初潮為13歲,月經周期(30±2)d,經期4～5 d,經量偏少,色鮮紅,少量血塊,痛經,經前乳脹、腰酸。末次月經:2019年11月8日,經量偏少,有少量血塊,輕微痛經。輔助檢查:連續3次(間隔6周)檢測抗核抗體(ANA)陽性,抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體陽性;血小板聚集率:花生四烯酸(AA)為84%,二磷酸腺苷(ADP)為68.8%;B超顯示:雙側卵巢及子宮內膜均正常。夫妻雙方染色體、凝血功能、內分泌及男方精液均未見明顯異常。西醫診斷:復發性流產,未分化結締組織病。中醫診斷:滑胎,肝腎陰虛血熱。西醫采用調節免疫平衡及抗凝治療,予硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司,國藥準字H19990263,0.1 g/片)口服,每次0.1 g,每日2次;阿司匹林腸溶片(臨汾寶珠制藥有限公司,國藥準字H14023070,25 mg/片)口服,每次25 mg,每日2次。中醫予保陰煎加減以養陰清熱、補益肝腎,處方:生地黃10 g,熟地黃10 g,山藥10 g,白芍10 g,續斷片10 g,黃柏6 g,黃芩片10 g,雞血藤15 g,甘草片6 g。15劑,水煎服。囑患者減少攝入肥甘厚膩、辛辣之品,適當增加運動。

2019年12月1日二診:患者服藥后乏力、大便干結好轉,仍有腰酸,口干口苦,入睡困難,舌紅苔黃膩,脈沉細。處方:原方去黃柏,加黃精10 g,酸棗仁15 g,杜仲10 g。10劑,水煎服。

2019年12月24日三診:患者癥狀明顯改善,2019年12月14日復查自身抗體:ANA陽性,抗ds-DNA抗體陽性;血小板聚集率:AA為7.9%,ADP為70.1%,其余指標正常。繼續予保陰煎原方口服,以及硫酸羥氯喹、阿司匹林腸溶片治療2個月。囑患者2020年2月3日復查自身抗體及血小板聚集率。

2020年2月5日四診:患者2020年2月3日復查自身抗體:ANA陰性,抗ds-DNA抗體陰性;血小板聚集率:AA為7.2%,ADP為61.0%。末次月經:2020年1月11日,月經量、色、質均同前,腰酸不顯,舌紅苔薄白,脈沉。繼續予保陰煎原方口服,14劑,水煎服。患者目前身心狀態良好,適宜受孕,從下一周期月經第11日開始監測排卵,指導同房。

2020年2月24日五診:患者一般狀況良好,納寐可,二便調。末次月經2020年2月8日,月經量、色、質同前,腰酸不顯。監測卵泡:子宮內膜10 mm,左側卵泡最大2.0 cm×1.9 cm,右側卵泡最大0.9 cm×0.7 cm。處方:黨參片15 g,白術10 g,山藥10 g,牡丹皮10 g,茯苓10 g,續斷片10 g,菟絲子10 g,木香10 g,山萸肉10 g,覆盆子10 g。5劑,水煎服。患者有優勢卵泡,指導患者今日可同房,隔日再次同房。

2020年3月18日六診:患者停經40 d,自覺乳房脹痛不適,腰酸甚,下腹隱痛,神疲乏力,煩熱,食納不香,夜寐一般,小便正常,大便偏干,舌質紅,苔薄黃,脈細滑。來我院查:HCG為14 878 mIU/m L,P為21 ng/m L;自身抗體:ANA陽性,抗ds-DNA陽性;AA為7.2%,ADP為66.0%;D-二聚體為1.0μg/m L。彩超:宮腔內見1.3 cm×0.6 cm×0.4 cm囊狀無回聲團塊。中醫予保陰煎合壽胎丸加減以滋養陰血、清熱安胎,處方:生地黃10 g,熟地黃10 g,山藥10 g,白芍10 g,續斷片10 g,黃芩片10 g,甘草片6 g,菟絲子10 g,阿膠5 g(烊化),桑寄生30 g,10劑,水煎服。西醫給予黃體支持、調節免疫平衡、改善高凝狀態等措施,予地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.,國藥準字H20130110,10 mg/片)口服,第1日頓服40 mg,次日改為每次10 mg,每日3次;醋酸潑尼松片(蘇州弘森藥業股份有限公司,國藥準字H32020365,5 mg/片)口服,每次10 mg,每日1次;硫酸羥氯喹口服,每次0.1 g,每日2次;阿司匹林腸溶片口服,每日2次。10 d后復查彩超。

2020年3月28日七診:患者孕7周＋1 d,患者服藥后神疲乏力、煩熱稍好轉,情緒焦慮,腰酸,下腹隱痛,夜寐一般,二便調,舌紅苔薄黃,脈細滑。彩超檢查(子宮附件):宮腔內見3.5 cm×2.5 cm×2.0 cm孕囊,囊內可見胚芽0.9 cm×0.3 cm,可見原始心管搏動。處方:生地黃10 g,熟地黃10 g,山藥10 g,白芍10 g,續斷片10 g,黃芩片10 g,甘草片6 g,菟絲子10 g,桑寄生30 g,合歡花15 g,郁金10 g,10劑,水煎服。囑患者16周停服地屈孕酮片,并保持情緒平和。

后續予保陰煎合壽胎丸加減保胎治療至孕12周后。患者每半個月復診1次,每2周監測1次血小板聚集率、D-二聚體;孕12周后每隔2周監測宮頸功能、子宮動脈阻力指數;于孕12、20、28周復查免疫指標,其中孕12、20周查自身抗體:ANA陽性、抗ds-DNA陽性,孕28周查自身抗體:ANA陰性、抗ds-DNA陰性,停用硫酸羥氯喹、醋酸潑尼松片;剖宮產前1周停用阿司匹林腸溶片,在此期間母胎平穩。患者于2020年11月1日剖宮產1子,母子均安。

按語:本案患者有3次不良妊娠史,孕前3次自身抗體ANA陽性,抗ds-DNA陽性,血小板聚集率高,其余結果均正常,孕后兩次自身抗體ANA陽性,抗ds-DNA陽性,其余結果正常,診斷為UCTD所致RSA。患者平素五心煩熱,口干,時有腰酸、耳鳴,偶有口瘡,可見其素體陽盛血熱,又因多次墮胎,情志不暢,肝氣不疏,郁而化火,且腎氣、陰血虧虛,不能固攝、營養胎元。孕前治療以養陰清熱、補益肝腎為主,方選保陰煎;患者血小板聚集率偏高,加雞血藤15 g活血。全方使患者腎氣健旺、陰血充盛,適宜受孕。排卵期應因勢利導,予溫陽補腎方藥,幫助優勢卵泡發育、排卵,為種子做準備。妊娠期患者再次出現陰虛癥狀,可見陰血下聚營養胎兒,母體陰虛更甚,予保陰煎合壽胎丸加減治療以滋養陰血、清熱安胎,患者陰虛癥狀明顯減輕。因患者情緒焦慮,故在原方基礎上加合歡花、郁金疏肝解郁,并疏導患者情緒。

6 小結

李淑萍主任認為該病為本虛標實之證,本虛主要指腎氣不足、陰血虧虛,標實主要責之于血脈瘀阻、濕熱(郁熱)內結等,治療上應補益腎氣、養陰清熱,腎氣盛,陰血足,氣血調,才能使母體健壯,胎元穩固。另外患者在日常生活中應注意調護,做到飲食有節,起居有常,情志和暢,勿過勞過逸,勿恣情縱欲。西醫方面應改善免疫紊亂狀態,孕早期給予黃體支持,孕后定期監測免疫、凝血等指標。因此,該病應用中西醫結合方法進行診治,可以增加孕育成功率。