針康法對腦卒中后抑郁患者血清腦源性神經營養因子、血管內皮生長因子及抑郁狀態的影響

趙彬，張金朋，李宏玉，楊可欽，唐強

腦卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是在發生腦血管障礙基礎上出現的一種精神情感異常的疾病。據報道,隨著腦卒中后抑郁患者逐年增加，PSD國內發病率為25%～50%[1]，國外三分之一的腦卒中患者患有PSD，累計發病率高達55%[2]。PSD患者產生的情緒低落、興趣減退、睡眠障礙、悲觀厭世甚至產生自殺傾向表現等不僅增加患者的精神痛苦[3]，還嚴重影響患者的社會功能，PSD還可以延緩功能恢復、加重腦損傷、降低康復效果[4]，給家庭和社會帶來沉重的負擔，還與腦卒中患者死亡率增加有關[5]。PSD的發病機制目前仍不清楚，其中神經障礙假說頗受關注，中樞及外周神經營養因子缺乏使神經再生和突觸可塑發生障礙參與PSD發生，已經證明血清腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)與PSD抑郁情緒密切相關[6-7]。研究表明，針灸可明顯改善PSD抑郁狀態及各種功能障礙[8]，但作用機制有待于進一步明確。本研究通過對比患者治療前后及2組血清BDNF、VEGF水平，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、Fugl-Meyel運動功能評估、改良巴氏指數評定表( Modified Barthel Index,MBI)量表評分差異，探討針康法治療PSD患者臨床療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月～2021年12月在黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院康復病房及康復門診治療的腦卒中恢復期患者40例，診斷標準：參照中華醫學會神經病學分會腦血管學組指南共識專家委員會修訂的《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》[9]，且均經CT或MRI檢查確診的腦卒中患者；參照國家衛生健康委員會編譯的《國際疾病分類第十一次修訂本中文版》(ICD-11中文版)[10]，其中L2-6A7為抑郁障礙的診斷標準。納入標準：符合本病的診斷標準；年齡在30～70歲之間首次發病患者；患者生命體征平穩，能夠耐受針灸治療，配合度良好，發病時間在3個月之內；發病前無精神疾病史；抑郁癥狀發生于腦卒中之后，至少持續2周； HAMD-17評分≥7分[11]；受試者在充分知情的情況下本人同意。排除標準：CT或MRI檢查未見腦卒中影像學改變； Sad Persons自殺風險評估量表評分≥7分[12]，有明顯自殺傾向者；近2周應用過抗抑郁藥物；存在嚴重認知障礙、聽力障礙或失語，無法進行溝通的患者；去骨瓣減壓術后，有自發性出血傾向或損傷后出血不止，心臟病史，孕婦；不接受治療方案者。剔除或中止標準：患者配合度差、不能堅持針灸治療；患者在試驗期間進行其他抗抑郁治療；各種原因引起其他系統疾病不適宜繼續治療者；主動提出退出者；出現不良事件者。本課題通過黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院倫理委員會批準，倫理批準編號2022K165。入組患者或家屬均簽署知情同意書。40例患者根據隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組各20例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法 因本干預手段針灸、心理康復的特殊性，本研究采用單盲法。不對醫生施盲，而對患者和統計分析人員施盲。①對照組進行康復科常規治療結合心理康復治療?？祻涂瞥Ｒ幹委煱ㄋ幬飳ΠY治療(抗血小板抗凝治療、高血壓、高血脂、糖尿病藥物)和viva2型MOTOmed肢體有氧訓練, 每天20min,每周6d，訓練強度以能抵抗最大阻力但不引起痙攣為宜。心理康復治療方法：由專門的心理康復治療師進行心理評估，通過評估結果分析患者心理問題，通過談話總結出患者的心理障礙，主要通過心理支持療法(根據患者的病情、心理、健康知識水平采用疏導、情感宣泄、音樂、催眠放松和鼓勵方法幫助患者重新建立信心，走出心理陰影)。指導患者進行日常生活能力訓練，自我完成如穿衣、如廁、洗刷等日常任務，每次30min，每周6次。②觀察組在對照組基礎上給予頭穴叢刺治療(針康法)。暨在頭穴叢刺留針期間結合心理康復方法。頭穴叢刺：針刺穴位取“于氏頭部穴位七區分法”中頂區(百匯至前頂及其向左右各1寸和2寸的平行線)、頂前區(前頂至囟會及其向左右各1寸和2寸的平行線)和額區(神庭至囟會及其向左右各1寸)，針刺方法采用長留針(6h)和間斷行針法(30min行針1次)，每日1次，每周6d。針具選取GB2024-94型φ0.35×40mm一次性使用無菌針灸針，黔食藥監械(準)字2014第2270027號)，常規消毒后，按上述穴區向前或后透刺，常規進針法刺至帽狀腱膜下，深約30mm。針后捻轉，200次/min，每根針捻轉1min。

1.3 評定標準 ①評估量表：分別在治療前和治療后4周由專門的評定醫師采用HAMD量表評估患者抑郁狀態、Fugl-Meyel運動功能評估量表評估運動能力，MBI量表評價患者的ADL(日常生活活動能力)能力。HAMD17項量表通過對7類因子結構進行評價，能較好地反映病情嚴重程度，病情越輕，總分越低；病情愈重，總分愈高。Fugl-Meyel運動功能評估量表是專門為中風偏癱患者設計的運動功能評估方法，涵蓋了運動、感覺、平衡、關節活動度和疼痛五個領域的內容，總共包含113個評估項目，分數越低功能障礙越嚴重；評分越高功能障礙越輕。改良Barthel指數評定量表是用來評定患者日常生活活動(ADL)能力常用的量表之一，包括進食、洗澡、穿衣、大便控制、小便控制、用廁、床椅轉移、平地行走、上下樓梯 10 項內容。10個項目總分為100分，得分越高，日常生活能力獨立性越高；得分越低，日常生活能力獨立性越低。②血清BDNF、VEGF檢測：分別在治療前和治療4周后，使用酶聯免疫吸附法試劑盒檢測血清腦源性神經營養因子、血管內皮生長因子含量表達。受試者血清的提取采用清晨空腹靜脈血5mL，于3500r/min的條件下，離心10 min收集上層血清液，儲存冷凍箱中待檢，通過測量得到的待測樣本OD值，根據試劑盒說明書推薦的曲線檢測含量，所有操作步驟按照ELISA試劑盒的操作步驟嚴格操作。

2 結果

2.1 HAMD比較 治療前2組患者HAMD評分比較差異無統計學意義。治療4周后，2組HAMD評分較治療前均有下降(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組HAMD 評分治療前后比較 分，

2.2 Fugl-Meyel及MBI評分比較 治療前2組患者Fugl-Meyel及MBI評分比較差異無統計學意義。治療4周后，2組Fugl-Meyel及MBI評分較治療前均有明顯上升(P<0.05)，且觀察組高于對照組 (P<0.05)。見表3。

表3 2組Fugl-Meyel及MBI評分治療前后比較 分，

2.3 BDNF及VEGF水平比較 治療前2組患者BDNF及VEGF水平比較差異無統計學意義。治療4周后，2組BDNF及VEGF水平較治療前均有上升(P<0.05)，且觀察組高于對照組 (P<0.05)。見表4。

表4 2組BDNF及VEGF水平治療前后比較

2.4 HAMD評分與BDNF、VEGF相關性分析 HAMD評分與BDNF呈負相關(r=-0.571，P=0.000)；HAMD評分與VEGF負正相關(r=-0.551，P=0.000)。見圖1。

圖1 HAMD評分與BDNF、VEGF相關性

3 討論

目前PSD病理生理機制尚不清楚[11]。研究顯示腦卒中后抑郁情緒的發生與腦組織缺血損傷后神經細胞因子、炎癥細胞因子分泌異常以及多種單胺類神經遞質功能紊亂有關[12]。BDNF作為神經營養因子家族中主要成員，其廣泛存在于中樞、周圍神經系統與外周血當中，在大腦神經損傷后具有神經保護及修復作用。研究發現低水平血清BDNF與抑郁情緒障礙密切相關[13]，而在動物實驗中也得出相同結論[14]。抑郁癥與BDNF水平之間的重要相關性也已被證實[15]。越來越多證據支持BFNF作為PSD的有效血清標志物的可能性[16-18]。VEGF是生長因子家族中重要一員，具有活化膠質細胞轉化、促進神經元再生、調節細胞膜離子通道、參與軸突生長等作用。在腦卒中發生早期，腦組織及血清中VEGF增加，起到保護血管內皮、減輕炎癥、保護神經組織作用。研究表明血清及腦脊液低水平VEGF不僅可加重抑郁程度，而且和自殺行為密切相關[19-20]，表明在PSD發生過程中VEGF水平情況起著重要作用。這也是本研究把BDNF和VEGF血清水平作為PSD觀察指標的原因。

作者以往研究發現針灸結合心理治療可以改善PSD患者運動功能障礙和抑郁狀態[21]。Zhang等[22]也報道了針灸治療PSD不僅安全、有效，對抑郁的改善方面可能優于抗抑郁藥物。特別是頭穴叢刺方法在重度抑郁、產后抑郁、強迫癥的治療中對情緒的改善效果也已經被證實[23-26]。此前我們團隊通過動物實驗研究表明頭穴叢刺可上調缺氧缺血性腦損傷大鼠海馬CA1區BDNF、TrkB、p-ERK、p-Akt蛋白表達[27]，同時在臨床試驗研究中發現針康法可以提高腦卒中患者血清BDNF含量水平，提高上肢運動功能[28]。VEGF是另一個具有前景的參與神經再生和突觸可塑的神經營養因子[29]。通過抗抑郁藥物可以使血清VEGF水平恢復正常，提示我們VEGF可能是抗抑郁治療的下游靶點[30]。但盡管BDNF、VEGF與PSD抑郁狀態及運動功能存在密切聯系，至今其作用機制未明確。本研究結果發現針康組在功能改善程度、降低抑郁狀態和BDNF、VEGF血清含量上調更顯著，同時我們發現，漢密爾頓抑郁量表評分和BDNF、VEGF相關性分析呈現高度負相關，提示針康法改善腦卒中后抑郁患者抑郁狀態作用機制可能與提高BDNF、VEGF水平相關。

針康法體現了中醫康復“天人合一”整體觀念，也符合樊代明院士提出的整合醫學概念。人體是一個有機整體，每個臨床醫學領域需要整合最先進的知識理論和最有效的實踐，基于社會、環境和心理狀態對患者修正調整。針康法把針灸與現代康復方法有機結合，可有效改善腦卒中后運動、認知、心理功能障礙[31]。本項目將頭穴叢刺與心理康復相結合，在留針期間進行心理康復，體現了針康法“針康同步、動態治療、整體康復”的學術思想，增強了心理康復的效果。本次試驗頭穴叢刺區域為頂區、頂前區、額區相當于大腦前額葉皮質投影區，針康法對PSD患者抑郁狀態的改善機制有可能通過調節不同腦區BDNF、VEGF水平，增強神經保護及修復作用，特別是大腦前額葉皮質功能有關，尚需在今后的工作中進一步的研究證實。