康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫的視覺功能和視覺質(zhì)量

李 鵬，劉 擎，張辰殊，薛 靜，王 莉，杜兆江

0引言

糖尿病是全世界患病率很高的內(nèi)科疾病，近幾年處于快速增長階段。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)統(tǒng)計，全球有3.82億例糖尿病患者,中國是全球20～79歲糖尿病患者最多的國家，擁有9 800萬糖尿病患者[1-2]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是引起工作年齡人群致盲第一位的眼病[3-4]。目前，DR的患病率逐年增加，致盲率也逐年升高。已有研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是參與糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)病理過程的一個重要因子，缺氧、高血糖的病理條件可能導致VEGF上調(diào)，進而引起血管滲漏，新生血管增生等病理過程。近來，抗VEGF治療DME的療效一直是研究熱點。為更好地評估DME患者玻璃體腔注射Anti-VEGF藥物康柏西普注射液后整體視覺功能，現(xiàn)報道如下。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選取2018-02/2021-02本院DME患者38例43眼進行治療評估。其中男20例23眼，女18例20眼。年齡28～69(平均57.51±9.40)歲。納入標準：(1)糖尿病病史5a以上，糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅲ期以上；(2)術(shù)前最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)≤0.5；(3)術(shù)前OCT提示DME。排除標準：(1)有明顯影響視功能的白內(nèi)障、青光眼、玻璃體切割術(shù)后、玻璃體積血；(2)眼壓>25mmHg；(3)對抗VEGF藥物過敏或其他玻璃體腔注藥禁忌證者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，在研究前，已經(jīng)獲得了所有參與者的書面知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法藥物治療：患者均在無菌層流手術(shù)室按常規(guī)操作進行玻璃體腔注射。患者仰臥于手術(shù)臺，洗眼，常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液滴眼行表面麻醉，開瞼器開瞼，抽取康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05mL(含康柏西普0.5mg)，用專用29G 1mL注射器,于角膜緣后3.5mm睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢后，涂抗生素眼膏后包眼。按照推薦治療方案相匹配進行，包括前3mo(0、4、8wk)每月注射3次劑量。受試者在基線時和治療12wk完成臨床檢查[3]。沒有患者失去隨訪，也沒有停止治療；研究期間患者無人群不良事件發(fā)生。

1.2.2觀察指標及判定標準(1)對比敏感度(contrast sensitivity,CS)：暗室中采用帶眩光光源(VECTOR VISION CSV-1000E)在BCVA狀態(tài)下檢查。測試距離為2.4m,在明視和暗視下分別進行測量,讓受檢者每次測量前均在相應環(huán)境中適應10min,每一空間頻率均重復測量5次，取平均值。(2)BCVA：采用國際標準視力表進行檢查,其結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力后進行記錄、分析。(3)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)：采用光學相干斷層掃描(OCT)技術(shù)進行視網(wǎng)膜黃斑區(qū)檢查。(4)生活質(zhì)量評分：采用視功能問卷-25(NEI VFQ-25)評估患者的生活質(zhì)量,問卷內(nèi)容包括一般健康狀態(tài)、總體視覺情況、遠近距離工作、社交精神健康狀態(tài)、駕駛、色覺和周邊視野等,根據(jù)患者的主觀感受程度每題分為5級,依次計為0～4分,分別代表患者可以完成該項工作的0%(由于視力低下無法完成)、25%(非常困難)、50%(中度困難)、75%(輕微困難)、100%(無困難)。將各題得分結(jié)果進行累加,得分越高，說明生活質(zhì)量越好[5]。

2結(jié)果

2.1視覺功能變化及相關(guān)關(guān)系BCVA(LogMAR)基線時為0.535±3.32，治療12wk時為0.333±0.11，差異有統(tǒng)計學意義(t=6.571,P<0.05，圖1)。從基線到治療12wk，平均CRT顯著減少，從基線時的369.45±36.42μm降至治療12wk時的226.53±39.48μm，差異有統(tǒng)計學意義(t=17.11,P<0.05，圖2)。CS從基線的1.060±0.14增加到治療12wk的1.47±0.31，差異有統(tǒng)計學意義(t=7.643,P<0.05，圖3)。CRT變化與CS的改善不存在相關(guān)關(guān)系(P>0.05，圖4)，CRT變化與BCVA改善亦不存在相關(guān)關(guān)系(P>0.05，圖5)。

圖1 基線及治療12wk時BCVA(LogMAR)變化。

圖2 基線及治療12wk時CRT變化。

圖3 基線及治療12wk時CS變化。

圖4 CRT差值與CS差值相關(guān)性。

圖5 CRT差值與BCVA(LogMAR)差值相關(guān)性。

2.2視覺相關(guān)生活質(zhì)量變化在38例患者中，30例(79%)從基線至治療12wk，NEI VFQ-25綜合評分總體改善，6例(16%)患者綜合評分總體無變化，2例(5%)綜合評分總體下降。

3討論

康柏西普注射液是一種VEGF受體融合蛋白類基因工程抗體藥物，能與VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF)等結(jié)合，其與VEGF Trap-EYE結(jié)構(gòu)類藥物相似，不同之處是前者包含了VEGFR-2(KDR)中的Ig樣區(qū)域4(KDRd4)，其可以改善三維結(jié)構(gòu)和增加二聚作用，使康柏西普與VEGF緊密結(jié)合。KDRd4對受體的二聚作用和提高VEGF與其受體的結(jié)合速率十分重要，可完全穿透視網(wǎng)膜，具有靶點多、強親和力、作用時間長等特點。已有研究表明，抗VEGF可以使視網(wǎng)膜脈絡膜新生血管萎縮、減少液體滲漏、減輕視網(wǎng)膜水腫[6-7]。

一般通過裸眼視力(VA,100% CS)、CS測試(0.6%～100%)、視野測試和彩色視覺對視覺系統(tǒng)進行評估。日常的視覺，如閱讀、駕駛、識別人臉、使用電話及家用電器等，取決于高對比度視覺距離敏銳度以外的視覺組件，包括CS、近視、彩色視覺和對眩光的敏感性。由于各種類型的視力喪失都不是由白內(nèi)障、青光眼和不規(guī)則散光引起的，因此單純的視力測試可能不是一個判斷視功能最好的方法。

CS可以檢測個體在低對比度時圖像的識別能力及感知明暗之間差異的能力,使用低對比度圖像進行CS檢測,能夠檢查出可能被掩蓋的一些細微視力變化[8-9]。CS可以做為輔助標準視力測試，以更好地評估視覺功能，以及評估眼部條件(如糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼、創(chuàng)傷性腦損傷、弱視和視神經(jīng)病變)。因此，CS是一個敏感和重要的評估，如駕駛、閱讀等視覺功能的檢查。

人類每日視覺相關(guān)活動的能力都與VA和CS相關(guān)，并被視為確定視覺損傷和生活質(zhì)量的重要獨立參數(shù)[10]。在臨床研究中，VA的變化通常被用作為主要結(jié)果指標，作為視功能缺陷或改善的有效和可靠指標。當測量VA時，會向患者呈現(xiàn)具有高對比度的單一字母、數(shù)字或幾何符號；然而，環(huán)境并不像標準敏銳度圖上顯示的那樣總是具有高對比度，使用CS可以測量VA尚可時，低對比度模式時的識別能力。

本研究結(jié)果表明，從基線到第12wk，CS的主要結(jié)果有統(tǒng)計上的顯著改善。CS變化的評估可能是抗VEGF治療視力質(zhì)量的具有臨床意義的指標。獲得關(guān)于整體視覺質(zhì)量的信息，包括VA和CS作為療效結(jié)果，可以為醫(yī)生、驗光師和普通眼科醫(yī)生提供更好、更方便地了解患者的視覺狀態(tài)，并為改善患者的護理提供幫助。NEIVFQ-25問卷能反映患者的視功能,評估與視力相關(guān)的生活質(zhì)量,對評估慢性眼病患者的主觀健康狀況及視功能起到一定作用。許多研究表明,視功能問卷調(diào)查比單純地檢查患者的單眼或雙眼視力能更好地反映患者的滿意度[10]。

本研究中，治療后CRT呈普遍下降趨勢，有統(tǒng)計學顯著變化。CS的改善和NEIVFQ-25評分的積極變化有關(guān)。NEIVFQ-25調(diào)查問卷是對患者的視覺功能進行調(diào)查，以評估治療前后與視力相關(guān)的生活質(zhì)量。在治療12wk，大部分患者的NEIVFQ-25總評分與基線評分相比有所改善。然而，本研究樣本太小，無法評估每項內(nèi)容的具體反應之間的統(tǒng)計關(guān)系，希望以后有大樣本在未來的研究解決。

在回顧我們的研究結(jié)果時，參與者的選擇、基線特征和包含標準的差異限制了DR中抗VEGF研究的通用性。本研究的樣本量相對較小，許多患者接受了長期康柏西普注射液治療，僅限12wk隨訪。盡管復發(fā)但繼續(xù)使用康柏西普的患者或后期可能行眼底激光治療，本研究未做具體分析。

本研究盡管存在局限性，但研究結(jié)果還是發(fā)現(xiàn)了關(guān)于疾病進展的相關(guān)信息，這可能對未來DME研究設計有一定作用。因為BCVA和CS提供了與視覺質(zhì)量有價值的預測信息，應被視為確定視覺損傷程度和治療反應的重要參數(shù)，這同其他研究者的研究與建議基本一致，在未來DME、年齡相關(guān)性黃斑病變和視網(wǎng)膜靜脈阻塞等的臨床研究中，已將其做為一個輔助檢查去實施[11-14]。

在我們的研究病例中，觀察到在治療結(jié)束后12wk內(nèi)，CRT變化與CS、BCVA的改善均不存在相關(guān)性。使用NEIVFQ-25評分評估視覺相關(guān)生活質(zhì)量，從基線到第12wk，大部分的抗VEGF人群有所改善。

理論上應該觀察到的CS、BCVA的改善與CRT減少之間呈正相關(guān)去支持這樣一種觀點，即CS、BCVA的測量，能更完整地反映抗VEGF對DME患者治療后視覺功能改變的優(yōu)點。但本研究中，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學上的相關(guān)性，與Nixon等[13]研究有一定的差別，考慮可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。大多數(shù)研究[11-14]已表明，CS的測量也可以為評估無法識別的視覺損傷提供早期有用的信息，并為監(jiān)測治療效果提供另一種方法，是一種簡單、可重復的標準化技術(shù),故可做為DME臨床研究中一項有價值的參考指標。

綜上所述,康柏西普注射液玻璃體腔注射治療DME，可明顯改善患者的視覺功能，提高其生活質(zhì)量。本研究的局限性在于研究樣本量較少,隨訪時間較短,在以后的研究中將增加樣本量，并進行長期的隨訪研究。