成人型眼眶黃色肉芽腫病5例臨床病理特征分析

趙 熒，蔡鳳梅 ，劉 輝，牛 蔓，郅玲然，劉萃紅，王亞樓，王 佳，王卉芳

0引言

成人型眼眶黃色肉芽腫病(adult orbital xanthogranulomatous disease，AOXGD)較少見，病因和發(fā)病機(jī)制不明。AOXGD包括4種亞型，分別是成人起病的黃色肉芽腫(adult-onset xanthogranuloma，AOX)、成人起病的眶周黃色肉芽腫合并哮喘型(adult-onset asthma and periocular xanthogranuloma，AAPOX)、壞死性黃色肉芽腫(necrobiotic xanthogranuloma，NBX)和Erdheim-Chester脂質(zhì)肉芽腫病(Erdheim-Chester disease，ECD)[1]。AOXGD可表現(xiàn)為眼眶局部發(fā)病，也可表現(xiàn)為眼眶疾病合并全身系統(tǒng)性疾病。我們?cè)谶B續(xù)6a時(shí)間收集了西安市人民醫(yī)院(西安市第四醫(yī)院)病理確診的成人型眼眶黃色肉芽腫病5例，包括AOX 3例，NBX 1例，ECD 1例，回顧分析患者的臨床病理資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討這一系列疾病的臨床病理特征、診斷和鑒別診斷要點(diǎn)，為眼科醫(yī)師及病理醫(yī)師的診治提供幫助。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性研究。連續(xù)收集2015-01/2021-01西安市人民醫(yī)院(西安市第四醫(yī)院)術(shù)后病理確診AOXGD患者5例。收集5例患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床病理資料。本研究獲得本院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2方法手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定后，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision兩步法染色，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，一抗包括CD68、CD163、FXⅢa、溶菌酶、CD1a、S100、Langerin、HMB-45、MDM2、Ki67。隨訪截止日期為2021-01-01。

2結(jié)果

2.1收集的5例AOXGD患者情況患者的亞型分布情況：包括3種亞型：AOX 3例，NBX 1例，ECD 1例。

2.2不同亞型AOXGD患者的臨床病理特征

2.2.1AOX亞型AOXGD患者的臨床病理特征AOX亞型AOXGD患者共3例。病例1：58歲，男，漢族，右眼球突出5a，加重伴左眼球突出1a。專科檢查：雙眼上下瞼腫脹，可觸及硬結(jié)，雙眼屈光不正。眼眶MRI：雙眼眶球后肌錐內(nèi)異常信號(hào)影(圖1)。病例2：63歲，女，漢族，雙眼睜眼困難10mo。?？茩z查：雙眼上、下瞼彌漫腫脹，觸及硬結(jié)，邊界欠清(圖2)。眼眶MRI：雙眼瞼軟組織增厚。病例3：52歲，女，漢族，雙眼眶腫脹伴疼痛5mo。眼眶MRI：雙眼瞼軟組織增厚。以上3例患者均無全身系統(tǒng)性疾病，行眼眶病變手術(shù)切除，切除組織灰褐、灰黃色，質(zhì)硬。顯微鏡下組織學(xué)形態(tài)較一致：皮膚真皮內(nèi)多量組織細(xì)胞浸潤(rùn)，胞漿嗜酸性，核小，深染，核偏位。彌漫呈片或呈巢狀，圍繞血管和神經(jīng)，累及并破壞橫紋肌。背景伴有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、散在嗜酸粒細(xì)胞及多核巨細(xì)胞 (杜頓細(xì)胞) 浸潤(rùn)，可有淋巴濾泡形成。局部區(qū)組織細(xì)胞胞漿泡沫狀，似脂肪細(xì)胞。免疫組化：組織細(xì)胞CD68、CD163、FXⅢa、溶菌酶陽性， CD1a、S100、Langerin、HMB-45、MDM2陰性，Ki67增殖指數(shù)<1%(圖3～6)。BRAF v600e基因：均為野生型。病理診斷：AOXGD(AOX亞型)。治療均為手術(shù)治療+糖皮質(zhì)激素治療。術(shù)后分別隨訪24、12、60mo疾病無進(jìn)展。

圖1 AOX亞型AOXGD患者病例1眼眶MRI 雙眼瞼軟組織彌漫增厚，雙眼眶球后肌錐內(nèi)異常信號(hào)影。

圖2 AOX亞型AOXGD患者病例2 雙眼上、下瞼彌漫腫脹，觸及硬結(jié)，邊界欠清。

圖3 AOXGD患者，HE染色，眼瞼皮膚組織真皮內(nèi)多量組織細(xì)胞浸潤(rùn)。

圖4 AOXGD患者，HE染色，組織細(xì)胞圍繞血管和神經(jīng)，破壞骨骼肌。

2.2.2NBX亞型AOXGD患者的臨床病理特征病例4，女性，漢族，58歲，雙眼眶疼痛伴流淚1mo。?？茩z查：雙眼上下瞼腫脹，潰瘍形成，可觸及硬結(jié)。手術(shù)局部切除少許病變組織，顯微鏡下見眼瞼皮膚組織真皮內(nèi)有多量組織細(xì)胞浸潤(rùn)，累及并破壞橫紋肌，組織伴有大片壞死(圖7)。免疫組化同AOX。BRAF v600e基因：野生型?；颊呋驾p度缺鐵性貧血，雙眼及全身無其他特殊病變。病理診斷：AOXGD(NBX亞型)。行糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，隨訪10mo，雙側(cè)眼瞼腫脹逐漸緩解，潰瘍逐漸愈合。

圖7 NBX亞型AOXGD患者，HE染色，組織細(xì)胞浸潤(rùn)，肉芽腫形成伴壞死，可見多核巨細(xì)胞 (杜頓細(xì)胞)。

2.2.3ECD亞型AOXGD患者的臨床病理特征病例5，男性，漢族，55歲，雙眼眶反復(fù)腫脹，眼球突出伴流淚1a。1a內(nèi)患者眼眶癥狀逐漸加重，并出現(xiàn)全身癥狀。眼眶MRI∶雙眼眶球后多發(fā)占位性病變，鄰近眼外肌受壓，眼球受壓向前突出。雙下肢X線：雙側(cè)股骨中下段及脛腓骨全段骨髓質(zhì)異常。胸部CT: 心影增大，心包積液，中動(dòng)脈及冠脈壁鈣化。腹部CT: 雙腎水腫，腎盂腎盞積水，雙腎周滲出、積液，腹膜后滲出，散在增大淋巴結(jié)。心臟彩超：主動(dòng)脈硬化，雙房增大，心包少量積液，彩色血流顯示二三尖瓣少量返流，主、肺動(dòng)脈瓣少量返流。半年前因右心房占位行手術(shù)治療，術(shù)后病理結(jié)果為炎性纖維組織增生。行眼眶側(cè)路開眶病變切除術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)病變組織與外直肌、提上瞼肌、腱膜外角及淚腺黏連，包繞視神經(jīng)。手術(shù)切除組織顯微鏡下觀察：組織形態(tài)及免疫組化特征同AOX。BRAF v600e基因檢測(cè)：突變型。病理診斷：Erdheim-Chester脂質(zhì)肉芽腫病(ECD)。行免疫抑制劑結(jié)合靶向治療，規(guī)律服用威羅菲尼片，隨訪期間眼眶及全身系統(tǒng)癥狀緩解，疾病無進(jìn)展。

3討論

眼科病理工作中，AOXGD是較常見到的發(fā)生、累及眼眶的組織細(xì)胞增生性疾病。組織細(xì)胞增生性疾病是一組來源于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞細(xì)胞系的組織細(xì)胞病理性聚集性疾病，相對(duì)罕見[2]。

組織細(xì)胞增生性疾病包括兩大類：朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(langerhans cell histocytosis，LCH)和非朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(non-langerhans cell histocytosis，NLCH)[3]。NLCH包括一大類系統(tǒng)性或局限性的疾病[4]。

AOXGD屬于NLCH，病因和發(fā)病機(jī)制不明，以脂質(zhì)豐富的非朗格漢斯組織細(xì)胞增生浸潤(rùn)為特征。多見于中老年，發(fā)病率無性別差異[5]。AOXGD雖然少見，但若不能及時(shí)識(shí)別和正確治療，嚴(yán)重時(shí)會(huì)威脅到患者的視力和生命。臨床表現(xiàn)可為眼眶局部受累和全身系統(tǒng)受累。眼眶受累表現(xiàn)為雙側(cè)眼瞼皮膚局限或彌漫的病變，通常高出皮面，導(dǎo)致患者睜眼困難?？衫奂皽I囊、角膜、鞏膜、角鞏膜緣、虹膜睫狀體、視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜，造成眼前房出血、青光眼、白內(nèi)障或視網(wǎng)膜脫離等眼的繼發(fā)疾病。系統(tǒng)受累表現(xiàn)為心、肺、骨、腎等其他組織器官的相應(yīng)病變。顯微鏡下組織形態(tài)及免疫組化特征較一致。AOXGD根據(jù)累及范圍和臨床特征可分為以下四個(gè)亞型： AOX、NBX、ECD和AAPOX[6]。

AOX主要累及眼瞼、眼眶前段，相當(dāng)于AOXGD的普通型。通常表現(xiàn)為眼眶不規(guī)則腫塊，可伴眼瞼浮腫，沒有其他組織器官的病變。AOX很少發(fā)生自身消退，治療方式是手術(shù)單純切除。Maeng等[7]曾報(bào)道1例罕見AOX，確診后未經(jīng)特殊治療，20a觀察期間發(fā)生自身消退，因此支持對(duì)不損害眼功能的局限性AOX試行長(zhǎng)期觀察。本組3例患者均行眼眶病變局部手術(shù)切除，隨訪期間無復(fù)發(fā)。

圖5 AOXGD患者，HE染色，背景伴有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、散在嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

圖6 AOXGD患者，免疫組化，組織細(xì)胞CD68陽性。

NBX最常累及雙側(cè)眼瞼、眼眶前段及眶周組織，病灶起初為局限的黃色瘤樣腫塊，隨著病程進(jìn)展，超過40%的患者皮膚病灶出現(xiàn)潰瘍[8]。常合并副蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等，發(fā)病機(jī)制不明[9]。治療方式為糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑。本組1例NBX亞型AOXGD患者無副蛋白血癥、哮喘以及內(nèi)臟器官受累，但患者患有輕度缺鐵性貧血，與Tang等[10]報(bào)道1例NBX類似。本例未來是否合并其他器官系統(tǒng)疾病，仍需要長(zhǎng)期觀察。

AAPOX非常罕見，發(fā)病機(jī)制未知，文獻(xiàn)報(bào)道較少。患者年齡22～74 歲，男性發(fā)病率約為女性的 2 倍[11]。AAPOX累及眼眶前段，表現(xiàn)為雙眼眼瞼皮膚局部凸起至硬化的黃色斑塊，可侵犯周圍脂肪、淚腺和眼外肌，累及淚腺的患者可出現(xiàn)干眼癥狀。大多數(shù)患者合并哮喘及伴有慢性鼻竇炎，血清學(xué)嗜酸性中性粒細(xì)胞及 IgE 蛋白水平升高[12]。AAPOX主要是糖皮質(zhì)激素+手術(shù)治療。有學(xué)者研究指出AAPOX可能與IgG4相關(guān)性疾病有關(guān)[13]，也有學(xué)者提出猜想，AAPOX和NBX可能是同一個(gè)亞型的兩段病程[14]。

ECD是一種罕見的具有獨(dú)特臨床病理特征的疾病，常單獨(dú)進(jìn)行研究。由Jakob Erdheim和William Chester于1930年首次報(bào)道，故稱為Erdheim-Chester病。免疫組化與LCH明顯不同，屬于NLCH。自1930年首次報(bào)道以來，目前已知病例約1500例[15]。ECD發(fā)病年齡40～70歲，男性稍多見。發(fā)病機(jī)制不明，80%以上存在 MAPK通路的激活突變，主要是BRAFv600e突變[16]。眼眶受累的ECD主要表現(xiàn)為眼瞼腫脹、眼球突出、疼痛流淚及視神經(jīng)水腫等。病變組織浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可累及骨骼肌，侵犯眼球內(nèi)結(jié)構(gòu)。ECD最顯著的特征是全身多系統(tǒng)多臟器受累。長(zhǎng)骨受累最常見，約80%～95%，其次是腎臟及腹膜后、主動(dòng)脈被膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，也可表現(xiàn)為右心房假性腫瘤[17]。本例ECD患者存在長(zhǎng)骨、心臟、腎臟、腹膜后病變，病程中因右心房占位行手術(shù)治療，術(shù)后病理結(jié)果為炎性纖維組織增生。ECD組織病理表現(xiàn)與AOX類似，總死亡率為24.8%，5a生存率為82.7%[18]。具有靶基因突變的ECD患者可在靶向治療中獲益，尤其是針對(duì)BRAFv600e突變的藥物威羅菲尼對(duì)系統(tǒng)受累的ECD患者具有良好效果[15, 19]。本例ECD患者術(shù)后規(guī)律服用威羅菲尼片，隨訪過程中眼眶及全身系統(tǒng)癥狀緩解，疾病無進(jìn)展。ECD 最顯著的特征是相較于其他亞型更常累及全身器官，并可檢測(cè)到特異基因突變。由于ECD 累及全身系統(tǒng)且預(yù)后較其他AOXGD較差，在診斷AOXGD時(shí)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)雙眼眶區(qū)彌漫性病變時(shí)，應(yīng)對(duì)患者仔細(xì)檢查，警惕ECD。

AOXGD 4種亞型根據(jù)臨床表現(xiàn)不難鑒別。AOX一般僅累及眼瞼和眼眶前段，預(yù)后較好。AAPOX除了累及眼眶前段，還合并成人起病的哮喘，預(yù)后尚可。NBX表現(xiàn)為眼眶前段病變伴潰瘍形成，合并多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等，預(yù)后較差。ECD除了累及眼眶前段，還累及全身系統(tǒng)如長(zhǎng)骨、心肺、腎臟、后腹膜等，預(yù)后差。

AOXGD的鑒別診斷主要是LCH和眼瞼皮膚黃色瘤(圖8)。LCH由骨髓樹突狀細(xì)胞細(xì)胞系的病理性增生引起，多見于兒童。臨床表現(xiàn)多樣，最初可僅表現(xiàn)為皮疹，常累及皮膚、肺、肝、脾、淋巴結(jié)、骨、腸黏膜、骨髓、口腔黏膜、胸腺、垂體、耳鼻，較少累及大腦、骨骼肌、眼睛、腎臟、胰腺和心臟[20]。預(yù)后取決于臨床表現(xiàn)和器官受累情況[21]。一半以上LCH可檢測(cè)到BRAFv600e突變[22]。眼瞼皮膚黃色瘤多見于中老年女性，大多存在高脂血癥。易與AOXGD混淆，顯微鏡下都表現(xiàn)為組織細(xì)胞異常積聚，但臨床表現(xiàn)與AOXGD明顯不同。多呈對(duì)稱性分布于雙眼上眼瞼，亦可波及下眼瞼，皮膚常呈橢圓形隆起的黃色斑塊，柔軟，邊緣明顯，進(jìn)展緩慢，但不能自行消失。常采用手術(shù)切除治療，預(yù)后良好。此外，組織細(xì)胞形態(tài)多樣，變異較大，可呈多核巨細(xì)胞，有時(shí)胞漿呈泡沫狀，似脂肪細(xì)胞，應(yīng)引起注意。

圖8 眼瞼皮膚黃色瘤患者，雙眼上下瞼皮膚黃色斑塊，邊界清楚，扁平狀，觸之柔軟，與AOX明顯不同。

AOXGD在臨床上較為罕見，四種亞型各有特點(diǎn)，可表現(xiàn)為眼眶局部發(fā)病，也可表現(xiàn)為眼眶病變合并全身系統(tǒng)性疾病，診斷與治療都存在一定的挑戰(zhàn)。診斷主要根據(jù)眼瞼皮膚、眼眶的臨床表現(xiàn)。輔助檢查包括眼眶 CT 或 MRI、血清蛋白水平檢測(cè)，疑似合并全身系統(tǒng)疾病時(shí)行PET-CT、骨髓細(xì)胞學(xué)、骨掃描檢查。成人眼眶黃色肉芽腫病的確診依賴于病理學(xué)檢查，組織形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為特異的單核泡沫細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和Touton巨細(xì)胞。治療上首選糖皮質(zhì)激素，對(duì)于療效較差或激素不耐受的患者使用免疫抑制劑，對(duì)于基因突變的患者使用靶向治療。手術(shù)治療可用于AOX和局限的APPOX，但對(duì)于有系統(tǒng)累及的 NBX和ECD，不推薦手術(shù)治療。眼科臨床病理工作中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這一組疾病的認(rèn)識(shí)和鑒別，促進(jìn)正確診斷和規(guī)范治療。