目前對射血分數中間值的心力衰竭的認識

李瑩瑩、王華綜述，楊杰孚審校

《2016 年歐洲心臟病學會急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[1]中首次將左心室射血分數（LVEF）在40%～49%的心力衰竭作為一種新的心力衰竭分類單獨列出，即射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）。《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》也將其單獨列出[2]。這一概念的提出，引起學術界的廣泛關注，越來越多的證據表明HFmrEF 似乎是介于射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）之間的臨床狀態，但在很多方面與HFrEF 更相似，因此最近的歐美指南[3-4]，都將其更名為射血分數輕度降低的心力衰竭（heart failure with mild reduced ejection fraction,HFmrEF）。現將近期有關HFmrEF 的研究綜述如下。

1 定義

《2013 年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會心力衰竭管理指南》[5]中將LVEF 在41%～49%的心力衰竭作為HFpEF 的一個亞組，稱為射血分數臨界值的心力衰竭（heart failure with borderline ejection fraction，HFbEF）。《2016 年歐洲心臟病學會急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[1]和《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]明確列出HFmrEF 的診斷標準：（1）存在心力衰竭的癥狀和（或）體征；（2）LVEF 在40%～49%；（3）利鈉肽水平升高[B 型利鈉肽（BNP）＞35 pg/ml 和（或）N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）＞125 pg/ml]，并符合以下至少1 條：①左心室肥厚和（或）左心房擴大；②左心室舒張功能異常，如E/e’≥13、e’平均值（室間隔和游離壁）＜9 cm/s。

2 流行病學和臨床特征

2.1 流行病學

HFmrEF 約占全部心力衰竭患者的10%～24%[6-8]。美國GWTG-HF 注冊研究中，99 825 例住院心力衰竭患者中HEmrEF 占12.8%[7]。2015 年中國心力衰竭患者注冊登記研究（China-HF）納入國內88 家醫院8 516 例心力衰竭患者，報道的HFmrEF 的比例為20.5%[9]；2018 年周浩斌等[10]進行的單中心回顧性分析住院心力衰竭患者，HFmrEF 所占比例為24.3%。中國心力衰竭中心注冊研究中，31 356 例住院心力衰竭患者中HFpEF 占43.0%，HFrEF 占35.2%，HFmrEF 占21.8%[11]。與HFrEF組相比，HFpEF 組年齡更大，女性更多，HFmrEF 組的年齡和女性比例均介于HFrEF 和HFpEF 之間[7-9]。

2.2 病因和合并癥

研究顯示，缺血性心臟病、高血壓是HFmrEF患者的主要病因。中國心力衰竭中心注冊研究[11]中發現，缺血性心臟病在HFmrEF 組（60.8%）中比例明顯高于HFrEF 組（47.8%）和HFpEF 組（57.1%）。來自日本的研究顯示，缺血性心臟病在住院HFrEF、HFmrEF 和HFpEF患者中分別占38%、44% 和25%[12]。GWTG-HF 注冊研究中[7]，缺血性心臟病在HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 患者中分別占68.3%、68.6%和56.0%。瑞典心力衰竭注冊研究[13]中缺血性心臟病在HFrEF 組、HFmrEF 組、HFpEF 組中占60%、61%、52%。不同研究中由于心力衰竭患者的來源、入選標準、經濟發展水平等存在不同，因此缺血性心臟病在心力衰竭患者中的比例不同，但均顯示HFmrEF 組中缺血性心臟病的比例較高，高于HFrEF 組和HFpEF，在亞洲更明顯。

中國心力衰竭中心注冊研究[11]中發現住院心力衰竭患者中，高血壓的比例在HFrEF 組、HFmrEF組和HFpEF 組中分別為47.1%，59.4%，64.5%；GWTG-HF 研 究[7]中，這一比例在HFrEF 組、HFmrEF 組和HFpEF 組中分別為73.1%、77.9%和81.3%。瑞典心力衰竭注冊研究中，高血壓的比例在HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 中分別為56%、64%和72%。這些研究均提示HFmrEF 中高血壓的比例介于HFrEF 和HFpEF 之間[11]。

中國心力衰竭中心注冊研究[11]顯示在住院HFmrEF 患者中心房顫動占33.0%，介于HFrEF（26.3%）和HFpEF（40.9%）之間。與之類似，GWTG-HF研究[7]中，合并心房顫動的比例在HFrEF 組、HFmrEF 組和HFpEF 組中分別為36.1%、40.2%和40.6%。瑞典心力衰竭注冊研究[13]中，合并心房顫動的比例在HFrEF 組、HFmrEF 組和HFpEF 組中分別為51%、58%和63%。

心力衰竭的非心臟相關合并癥在HFmrEF 患者中的患病情況報道不一。中國心力衰竭中心注冊研究[11]顯示在HFmrEF 組中腦卒中或短暫性腦缺血發作、貧血、慢性阻塞性肺疾病（COPD）的比例均介于HFrEF 組與HFpEF 組之間。ESC-HF-LT 注冊研究[8]中，COPD、肝功能異常及慢性腎臟病（CKD）在HFrEF 中更多見。GWTG-HF 注冊研究[7]中，HFmrEF 組中糖尿病、外周血管疾病、血脂異常、CKD 的比例均明顯高于HFrEF 組，與HFpEF 組接近但略高于HFpEF 組。來自日本的研究發現，糖尿病、CKD 和COPD 在HFrEF、HFmrEF 及HFpEF 三組中的占比無差異[12]。這些研究結果并不一致，可能與入選人群不同有關。

2.3 影像學檢查

HFmrEF 與HFpEF 的診斷標準類似，只是LVEF 的界定值不同。近期一項研究[14]采用2D 斑點追蹤法來評估左心房功能在HFmrEF 與HFpEF 中的區別。該研究共納入110 例竇性心律的HFpEF 患者、61 例竇性心律的HFmrEF 患者及37 例年齡匹配的正常對照，發現HFmrEF 患者的左心房功能均低于HFpEF 患者，HFmrEF 患者心房功能障礙可能與左心室功能下降有關。另外一項研究[15]通過心臟磁共振檢測發現，HFmrEF 和HFpEF 的患者與正常對照組相比，心包脂肪容積增加，但其臨床意義尚不明確。

2.4 生物標志物

心力衰竭的生物標志物近年來發展較快，主要包括：（1）與心肌牽拉相關的因子，如利鈉肽；（2）心肌損傷因子，如心肌肌鈣蛋白Ⅰ；（3）心肌纖維化相關因子，如半乳糖凝集素3、可溶性生長刺激表達基因 2 蛋白（sST2）；（4）炎癥因子，如高敏C 反應蛋白；（5）與腎臟損傷相關的因子，如胱抑素-C等。Savarese 等[16]證實HFmrEF 中NT-proBNP 隨時間降低的程度與生存率相關。新加坡SHOP 隊列[17]發現HFmrEF 患者中的心肌肌鈣蛋白升高水平介于HFrEF 和HFpEF 中間。HFrEF 患者中與心肌牽拉相關的因子升高較為明顯，HFpEF 患者中炎癥因子升高更明顯，提示兩者的病理生理機制存在差異[18]。Tromp 等[19]發現HFmrEF 患者中與炎癥和心肌牽拉相關的生物標志物均升高，介于HFrEF 和HFpEF 之間，并且入院24 小時炎癥因子變化程度與HFpEF和HFmrEF的60 d全因死亡和再住院有關，提示在HFmrEF 的發展過程中同時存在炎癥和心肌牽拉機制。TIME-CHF 研究[20]顯示NT-proBNP 指導下治療，改善了HFmrEF 和HFrEF 患者的無住院生存率，但對HFpEF 患者無效。

3 藥物治療

目前尚缺乏專門針對HFmrEF 患者的隨機對照研究。既往研究中有納入LVEF 40%～50%的患者，因此對這些研究數據進行再分析，有助于了解這類藥物能否改善HFmrEF 的預后。CHARM 研究[21]中有1 322 例HFmrEF 患者，結果發現與安慰劑相比，坎地沙坦顯著降低了HFmrEF 患者因心力衰竭住院或心血管死亡風險，HFmrEF 患者的降低幅度與HFrEF 患者相似。對11 項雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究的Meta 分析[22]顯示，β 受體阻滯劑可降低竇性心律的HFmrEF 患者的全因死亡和心血管死亡風險，對于合并心房顫動的HFmrEF 患者僅改善了LVEF 值。TOPCAT 研究納入了3 444 例LVEF ≥45%的心力衰竭患者，發現螺內酯對主要復合終點（心血管死亡、心臟驟停、因心力衰竭住院）無影響，但可降低因心力衰竭住院風險，特別是LVEF 在45%～50%之間的患者獲益最大[23-24]。

基于其大量的臨床研究與真實世界研究數據，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）已成為HFrEF 治療的首選腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑。PARAGON-HF 試驗[25]的亞組分析表明，對LVEF 為45%～57%的心力衰竭患者，與纈沙坦相比，ARNI 改善了主要終點事件（RR=0.78，95%CI：0.64～0.95）。近年來HFrEF 藥物治療方面進展迅速，基于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（SGLT2i）在HFrEF 治療中豐富的循證證據，該類藥物獲得了歐美指南及共識的多重推薦，正式成為一線用藥。EMPEROR-preserved 研究[26]顯示，SGLT2i 恩格列凈對LVEF ＞40%的心力衰竭患者有明顯獲益，心力衰竭住院時間或心血管死亡的主要復合終點減少了21%，其中在1 983 例LVEF 為41%～49%的患者亞組中，恩格列凈同樣減少了主要復合終點。盡管恩格列凈在不同LVEF 亞組（41%～49%、50%～60%和＞60%）均顯示了獲益，亞組分析表明[27]，LVEF＞62.5%時，獲益程度較低。

目前的證據表明，HFmrEF 對藥物治療的反應似乎與HFrEF 患者相似。因此，用于治療HFrEF的“新四聯”藥物（RAS 抑制劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT2i）來治療這些患者可能是合理的。2022 年最新的美國心衰指南[4]將SGLT2i作為Ⅱa 類推薦，其他三類藥物作為Ⅱb 類推薦。未來的前瞻性研究需要進一步明確對HFmrEF 患者的治療建議。

4 預后和臨床轉歸

近期有幾項研究比較了HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 患者的預后，尚缺乏統一的結論。GWTGHF 注冊研究[7]中，納入99 582 例因新發心力衰竭或心力衰竭惡化的住院患者，HFmrEF 患者的院內死亡率為 2.6%，低于HFrEF（3.2%）和HFpEF（3.0%）。國內一項研究[28]發現HFmrFF 患者6 個月全因死亡率為9.5%，介于 HFrEF（12.0%）和HFpEF（7.2%）之間。ESC-HF-LT 注冊研究[8]中，HFmrFF 組1 年全因死亡率為7.6%，介于HFrEF（8.8%）和HFpEF（6.4%）之間。瑞典心力衰竭注冊[13]研究顯示，HFmrEF 和HFpEF 的預后相似，略好于HFrEF，在合并冠心病的心力衰竭患者中，HFmrEF患者的預后比HFpEF 患者差，HFrEF 患者的預后最差。最近一項Meta 分析[29]顯示，與HFrEF 患者相比，HFmrEF 患者的全因死亡和非心血管死亡較低，與HFpEF 患者比，HFmrEF 患者的心血管死亡更低。TIME-CHF 試驗[20]納入老年心力衰竭患者，HFrEF組平均年齡為75 歲，HFpEF 組平均年齡為80 歲，隨訪2.2 年，總死亡率為39.7%，HFrEF、HFmrEF和HFpEF 三類患者之間無差異。目前專門針對HFmrEF 的研究較少，有國內學者研究納入NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ重癥HFmrEF 患者，隨訪 41 個月，死亡率46.8%[30]。合并冠心病、糖尿病、既往心力衰竭病史、NTproBNP ＞3 400 pg/ml 的重癥HFmrEF患者死亡風險高[30]。

心力衰竭患者的LVEF 值并不是恒定數值這一現象受到關注。部分HFrEF 患者經過藥物和（或）心臟再同步化治療后LVEF 可以好轉，而部分HFpEF患者也可以出現LVEF 下降，部分HFmrEF 可以轉化為HFrEF 或HFpEF。研究顯示，168 例HFmrEF患者中，73%的HFmrEF 患者既往LVEF ＜40%，這組患者中冠狀動脈疾病更多；17%的患者既往LVEF ＞50%，這組患者中高血壓和舒張功能障礙更多；10%的患者LVEF 一直在40%～50%[31]。另外一項研究[32]入選HFmrEF 患者142 例，平均隨訪2.2 年期間，8.7%的HFmrEF 轉化為HFrEF 或HFpEF 患者（43.6% 轉為HFrEF，56.4% 轉為HFpEF）。CHART研究[33]發現，HFmrEF 隨時間發生轉變的可能性較高，在隨訪患者1 年時分別有為44%和16%轉變為HFpEF 和HFrEF，在隨訪3 年時為45% 和21%。HFrEF 在隨訪患者1 年時分別有18% 和22%轉變為HFpEF 和HFmrEF，隨訪3 年分別有26%和21%；相比之下，HFpEF 轉變為HFmrEF 和HFrEF 較少，在1 年時僅為8%和2%，在3 年時僅為8%和4%。研究顯示從HFrEF 轉為HFmrEF 的患者和從HFmrEF轉為HFpEF 的患者預后更好，而從HFpEF 惡化到HFmrEF 的患者則預后更差[31-34]。因此在診斷HFmrEF 時，應了解既往的LVEF 和臨床病程，有助于了解其病理生理機制，從而制定合適的治療方案。

5 爭議與展望

HFmrEF 是否是區別于HFrEF 和 HFpEF 的獨立類型，或者多大程度上是一類獨立的臨床綜合征?HFmrEF 的病理生理機制如何? 改善HFrEF 預后的藥物用于 HFmrEF 的治療獲益程度如何? 這些仍需要更多的證據來明確。

目前各國指南推薦采用LVEF 對心力衰竭進行分類，是基于既往臨床試驗的結果。既往絕大部分有關心力衰竭治療的隨機對照臨床試驗主要納入HFrEF，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/ARNI、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT2i 在HFrEF 患者治療中的重要地位已得到明確，這些藥物能有效減低HFrEF 患者的死亡率和住院率。但除了SGLT2i 以外，其他三類藥物并未證實改善HFpEF 的臨床結局。HFpEF 和HFrEF 在臨床表現、病理生理機制、診斷、治療、預后等存在差異，在臨床工作中使用HFpEF和HFrEF 對心力衰竭患者進行分類，有利于醫師更好地應用循證醫學證據，有較好的臨床實用性，因此被廣泛采用。

心力衰竭是多種原因導致的、慢性進展的、異質性的一組臨床綜合征。隨著對心力衰竭病理生理機制、治療研究的深入，僅僅依靠LVEF 對心力衰竭進行分類存在不足，導致分類不準確，這是因為：（1）LVEF 的生理學意義不準確，只能作為心臟收縮功能的參考，無法反映舒張功能，不能反映心臟的前后負荷。在 HFpEF 患者中雖然LVEF 正常，但整體長軸應變常發生下降。LVEF 相同的患者也可能存在不同的病理生理過程和預后，且這些差異在單次LVEF 評估時可能無法察覺。（2）LVEF 的測量主要依靠超聲心動圖，會受到技術條件、分析方法、人為因素影響，測量方法也很難標準化，不同測量手段和方法可以導致LVEF 值波動很大。（3）在心力衰竭患者的病程中，由于LVEF 發生下降和升高可能導致患者被錯誤分類，無法得到適當的治療。（4）忽略了右心功能對心功能的影響。（5）不同病因的心力衰竭患者，臨床特點、對治療的反應、病理生理及預后均有不同，心力衰竭患者的異質性大，特別是HFpEF 患者，簡單地將其歸為一類采取相同的治療可能很難取得良好的療效。

特別需要強調的是LVEF 是動態變化的，動態測量LVEF 更有意義。2022 美國心力衰竭指南[4]提出多次監測LVEF 后再分類，增加了“射血分數改善的心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）”這一概念，作為HFrEF 的一個亞組，定義為既往LVEF ≤40%，隨訪期間LVEF升高至＞40%的心力衰竭。HFimpEF 是HFrEF 患者隨訪過程中的診斷，而不適用于新發心力衰竭的診斷。盡管這部分患者LVEF 改善，但并不意味著心肌完全恢復或功能正常，而且LVEF 改善后也可以再次出現降低，這部分患者應繼續使用HFrEF 的藥物治療。另外，動態監測HFmrEF 患者的LVEF變化，部分患者隨訪中LVEF 升高至≥50%，這部分患者如何定義，新指南尚無建議。目前尚不清楚HFimpEF 的生物學基礎和自然病程。新近發表的研究顯示[35]，HFmrHF 患者隨訪過程中有 52%的患者LVEF 升高至＞50%，臨床結局更好，該群體應歸為何種類型值得進一步研究。

除了留意不同心力衰竭分類患者之間存在差異，也要注意到之間的重疊。如共同的危險因素和合并癥（所占比例存在差異，取決于LVEF）；疾病治療和進展導致的LVEF 發生轉變；內皮功能障礙、心肌細胞功能障礙及心肌細胞損傷；左心室收縮和舒張功能異常；左心房功能異常；心肌纖維化；活動耐力下降有骨骼肌病變的參與；心力衰竭血清標志物（升高的水平存在差異，取決于LVEF）；神經體液激活（激活程度存在差異，取決于LVEF）；神經內分泌抑制劑治療的有效性（有效性存在差異，取決于LVEF）。

針對心力衰竭的異質性，建立合適的分類是未來探索的方向，一個方向是假設驅動的，如基于病因和病理生理機制的分類，基于藥物作用途徑的分類。另一個方向是數據驅動的，患者根據臨床的結局分群，應用大數據和生物分析技術，分析表觀基因組學、基因組學、糖組學、蛋白組學、代謝組學等，建立心力衰竭表型譜，從而可能會采取更有針對性和更有效的治療方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突