推廣低鈉鹽的科學(xué)證據(jù)及其公共衛(wèi)生意義

武陽豐

鈉攝入過多和鉀攝入過少均與人群血壓升高及高血壓密切相關(guān)。其因果關(guān)系不僅得到眾多動物實驗和人群觀察性研究的證據(jù)，也被嚴(yán)格設(shè)計的隨機雙盲對照試驗所證實[1]。鑒于人群血壓水平與心血管事件和總死亡之間早已存在的大量因果關(guān)聯(lián)證據(jù)，WHO 在2007 年已將減鹽（減少鈉攝入）列為預(yù)防慢性病的最佳措施之一[2]，并號召成員國在2020 年達到人群鈉攝入量減少30%的目標(biāo)[3]。

然而，號召人們減鹽預(yù)防心血管病的行動進展并不順利。2011年，O’Donnell 等[4]首先在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）發(fā)表了將兩項降壓藥隨機對照試驗（ONTARGET 和TRANSCEND）的數(shù)據(jù)合并進行事后分析的結(jié)果，表明基線尿鈉排泄量與心血管事件之間呈J 型關(guān)系。尿鈉排泄量低于3 000 mg/d 時，心血管事件和因心力衰竭（心衰）住院事件均顯著增加。此結(jié)果并未掀起大的波瀾。直到2014 年，O’Donnell 和同事在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）發(fā)表了來自17 個國家多達10 萬人的PURE 隊列研究結(jié)果，再次顯示基線尿鈉排泄量與隨訪期間發(fā)生的死亡和心血管事件復(fù)合終點呈J 型相關(guān)[5]。當(dāng)基線尿排泄量小于3 000 mg/d 時，復(fù)合終點事件的相對發(fā)生風(fēng)險為1.27（95% CI:1.12～1.44）。這意味著：對于鈉攝入量低于3 000 mg/d（約合食鹽7.5 g/d）的人來說，發(fā)生死亡或嚴(yán)重心腦血管事件風(fēng)險將增加至少12%，也可高達44%，平均為27%。N Engl J Med 同期也刊登了由 Mozaffarian 等[6]代表全球疾病負(fù)擔(dān)研究-營養(yǎng)與慢性病專家組發(fā)表的結(jié)論相反的文章。文章基于107 個減鹽降壓的隨機對照干預(yù)試驗和來自66 個國家（覆蓋全球74%人口）的調(diào)查數(shù)據(jù)，估計僅2010 年一年，全球因鈉攝入量超過WHO 推薦的2 000 mg/d（約合食鹽5 g/d）而導(dǎo)致了165 萬人死亡。盡管如此，許多社會媒體和自媒體卻對此J 型關(guān)系趨之若鶩，紛紛跟進；視 Mozaffarian 等全球疾病負(fù)擔(dān)研究-營養(yǎng)與慢性病專家組發(fā)表的結(jié)論相反的文章而不見。在這些媒體的炒作下，社會大眾中形成了一股“低鹽（鈉）有害”的論調(diào)。2016年，《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表同一個團隊將PURE、EPIDREAM、ONTARGET 和TRANSCEND 4 項研究合并分析的結(jié)果，強調(diào)減鹽最好僅限于鹽攝入量較高（>10 g/d）的高血壓患者[7]。2019 年，《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）再次發(fā)表PURE 研究的數(shù)據(jù)，強調(diào)鈉攝入量介于3 000～5 000 mg/d 時總死亡和心血管事件發(fā)生風(fēng)險最低[8]。

然而，O’Donnell 等的研究雖然發(fā)表在多個知名期刊，但均存在如下幾項重要缺陷，導(dǎo)致其結(jié)論不足采信。這也是為何WHO、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、美國心臟協(xié)會（AHA）等權(quán)威機構(gòu)仍堅持向大眾推薦低鹽飲食的原因。首先，多次24 h 尿檢測鈉排泄量是用于檢測個體膳食鈉攝入量的“金標(biāo)準(zhǔn)”。上述O’Donnell等的多項研究均沒有通過實際收集24 h 尿來檢測鈉排泄量，而是采集早晨點尿，通過Kawasaki 等公式法估計24 h 尿鈉排泄量。這些用于估測24 h 尿鈉的方法在包括中國人群等多個人群的驗證中都證明是不準(zhǔn)確的[9]。第二，這些研究多是利用既往的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)。由于研究對象多是心血管病患者，其中不乏由于疾病的原因在參加臨床試驗前就減少了食鹽用量的人。越是病情較重的患者越可能發(fā)生這種情況。這就很可能導(dǎo)致了一種稱之為“因果倒置”的現(xiàn)象，難以排除。第三，由于這些研究均是將幾個或更多不同的人群混在一起，當(dāng)成一個隊列來進行分析，忽略了人群之間存在的異質(zhì)性，這就犯了隊列研究要求內(nèi)部必須同質(zhì)的大忌，而在統(tǒng)計分析時并未對此做出應(yīng)有的恰當(dāng)處理。比如，將一個非洲落后國家的人群與歐美發(fā)達國家的人群混在一起分析，由于非洲人群預(yù)期壽命遠低于歐美發(fā)達國家，而那里的人們膳食攝入的鹽又遠低于后者。如果不做恰當(dāng)?shù)奶幚恚蜁吹解c攝入越低死亡率越高的假象，也稱之為“生態(tài)學(xué)謬誤”。PURE 研究雖然是同一個研究方案，但將17 個社會發(fā)展水平不同國家的數(shù)百個人群簡單混在一起，其實也是難以避免這種“生態(tài)學(xué)謬誤”的。2018 年，PURE 研究再次分析數(shù)據(jù)，把來自中國的數(shù)據(jù)單獨分析，就看到在中國人群里不存在所謂的J 型曲線[10]。該文所采用的仍然是生態(tài)學(xué)分析的方法。作者仍然把中國以外的所有國家合并分析，而未對人群異質(zhì)性加以合理控制，堅持認(rèn)為J 型曲線的存在。

科學(xué)終將戰(zhàn)勝謬誤。2021 年11 月13 日，N Engl J Med 刊發(fā)一項包括美國和歐洲6 個隊列共萬人的數(shù)據(jù)匯總分析，總計收集10 709 人的數(shù)據(jù)，參與者平均年齡51 歲，其中54%為女性[11]。分析結(jié)果表明：在調(diào)整多項混雜因素后，在24 h 尿鈉排泄量介于2 000～6 000 mg/d（折合食鹽攝入量大約5～15 g/d）之間的范圍內(nèi)，24 h 尿鈉排泄量與心血管事件發(fā)生風(fēng)險呈顯著正相關(guān)；24 h 尿鉀排泄量則相反，與隨訪期間心血管事件發(fā)生風(fēng)險呈顯著負(fù)相關(guān)。24 h 尿鈉排泄量每增加1 000 mg（大約相當(dāng)于每天多攝入2.5 g 食鹽），心血管事件發(fā)生風(fēng)險增加18%（HR=1.18；95% CI：1.08～1.29）。24 h 尿鉀排泄量每增加1 000 mg，心血管事件發(fā)生風(fēng)險則降低18%（HR=0.82；95% CI：0.72～0.94）。這項研究與O’Donnell 等的研究不同。第一，入選的6 個隊列均是在一般人群中開展的前瞻性隊列研究，而非患病人群隊列；第二，入選的隊列不僅都是實際收集了24 h 尿，而且均有至少2 次的24 h 尿，用來檢測個體的鈉排泄量；第三，分析時采用了“二次匯總”的方法，有效地減小了隊列不同質(zhì)對研究結(jié)果的影響。因此，可以說N Engl J Med 最新發(fā)表的這項研究，用更加科學(xué)可靠的方法和充分的數(shù)據(jù)推翻了之前那些認(rèn)為鈉攝入量與心血管事件及總死亡呈J 型關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果。這項研究也同時為WHO 推薦的成人每日攝入鈉應(yīng)少于2 000 mg（折合食鹽約5 g）提供了一個有力的流行病學(xué)依據(jù)。

在此之前，Liu 等[12]報道了中美心肺疾病流行病學(xué)合作研究10%隨機小樣本954 人平均隨訪長達18.6 年的數(shù)據(jù)，該研究基線時收集了春秋兩季，每季連續(xù)3 天，每天留8 小時夜尿，用Cox 回歸分析基線6 次夜尿鈉排泄量平均值與隨訪期間發(fā)生的事件的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與基線夜尿鈉排泄量處于下三分之一組相比，處于中間三分之一組發(fā)生總心血管事件的HR=1.66（95%CI：0.79～3.47），處于上三分之一組發(fā)生總心血管事件的HR=3.04（95%CI:1.46～6.34），趨勢檢驗P=0.001。這項研究與上述N Engl J Med 最近發(fā)表的研究異曲同工，都說明了精確估計個體尿鈉排泄量、有效控制人群異質(zhì)性以及排除因果倒置對于明確鈉攝入量與心血管事件因果關(guān)系至關(guān)重要。

低鈉鹽的降壓作用除了來自減少了鈉的攝入，也來自增加了鉀的攝入。與鈉的研究不同，鉀攝入量與心血管事件及總死亡呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論少有爭議[13]。包括上述O’Donnell 等的研究在內(nèi)的國內(nèi)外人群觀察性研究都顯示二者之間穩(wěn)定、一致地呈負(fù)性關(guān)聯(lián)[4-5，7-8]。另外，在人群開展的補充氯化鉀的隨機對照試驗，也一致表明增加鉀的攝入可顯著降低血壓[14]。然而，由于對發(fā)生高鉀血癥風(fēng)險的擔(dān)憂，臨床實踐中并不推薦采用補充氯化鉀進行降壓治療。

低鈉鹽（也稱為代用鹽）的原理，就在于將普通食鹽（氯化鈉含量90%～99%）中混入了一定比例、同樣具有咸味的氯化鉀，從而減少氯化鈉的攝入。含鉀低鈉鹽的降壓作用也早已被國內(nèi)外眾多嚴(yán)格的隨機對照干預(yù)試驗所證實[15-16]，但其能否長期使用？安全性如何？是不是確實能帶來減少主要不良心血管事件的臨床獲益？特別是其含有一定比例的氯化鉀，會不會增加高鉀血癥？這些問題長期困擾著醫(yī)學(xué)界、營養(yǎng)學(xué)界和公共衛(wèi)生界的專家，也極大地限制了低鈉鹽在市場上的推廣。近期在我國完成的旨在觀察低鈉鹽長期使用效果和安全性的大型整群隨機對照試驗SSaSS 研究[17]首次對這些問題做了回答。

SSaSS 研究由國內(nèi)多家研究機構(gòu)與澳大利亞、美國、英國等國際學(xué)者合作，入選我國北方5 省10 縣600 個村子近2.1 萬例具有腦卒中病史或未控制的高血壓人群。研究向隨機分配到干預(yù)組的300 個村子1 萬余例受試者免費提供含25%氯化鉀的低鈉鹽連續(xù)5 年。隨機分配到對照組的另外300 個村子的1 萬余例受試者仍使用普通食鹽。結(jié)果表明：與使用普通食鹽的對照組相比，使用低鈉鹽的干預(yù)組致死和非致死腦卒中減少14%（RR=0.86，95%CI：0.77～0.96，P=0.006），主要不良心血管事件減少13%（RR=0.87，95%CI：0.80～0.94，P<0.001），全因死亡減少12%（RR=0.88，95%CI：0.82～0.95，P<0.001）。該研究設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)，樣本量充足，觀察時間長，事件數(shù)目多，有獨立的終點評價委員會和數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會把關(guān)，結(jié)果可靠。由于沒有抽血檢測每個研究對象的血鉀，低鈉鹽是否增加發(fā)生高鉀血癥風(fēng)險的擔(dān)憂，尚不十分清楚。但全因死亡有顯著下降，且下降幅度與心血管事件接近，說明即使有高鉀血癥發(fā)生，低鈉鹽的總體安全性還是好的，獲益大于風(fēng)險。應(yīng)大力推廣低鈉鹽。

即使低鈉鹽安全有效，就目前掌握的數(shù)據(jù)，其降壓效果低于已有大部分降壓藥物。那為何還要大力推廣呢？原因就在于其潛在的巨大公共衛(wèi)生意義是任何降壓藥物所不能比擬的。我們知道現(xiàn)有的降壓藥物，無論效果多么好，都只能限于確診高血壓的人群中使用。在我國，這一人群定義為血壓≥140/90 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）的人群，約占成年人群的1/4。由于血壓越高，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險越高，對高血壓人群進行積極的藥物治療，從而預(yù)防和減少心血管事件無疑是必要的。這一策略稱為“高危策略”。然而，即使將人群中所有的高血壓患者的血壓均通過藥物降低到140/90 mmHg 以下，能夠減少的心血管事件數(shù)量仍只占可預(yù)防總數(shù)的一小部分。這是因為，人群中血壓<140/90 mmHg 的人是大多數(shù)，他們發(fā)生心血管事件的機會雖然沒有高血壓患者那么大，但其發(fā)生心血管事件的絕對人數(shù)卻遠高于高血壓人群發(fā)生的總數(shù)。因此，必須尋找能夠適用于非高血壓人群且能夠有效減少心血管事件的公共衛(wèi)生措施。這樣的措施簡便易行，人人可以采用，且經(jīng)濟有效。這一策略稱之為“人群策略”。低鈉鹽正是符合“人群策略”要求的一個措施。SSaSS研究表明，它可以安全有效地減少心血管事件和全因死亡。低鈉鹽生產(chǎn)成本低廉。設(shè)想一下，只要我們把每個家庭的普通鹽更換為低鈉鹽，讓所有餐館、食堂和食品生產(chǎn)企業(yè)都能用低鈉鹽代替普通食鹽制作和加工食品，全中國就將減少10%以上的死亡。按照最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[18]，2020 年我國人口總數(shù)為14.12 億，死亡率為7.07‰，粗略計算，這將減少約100 萬人死亡。可見其潛在的公共衛(wèi)生意義巨大。

當(dāng)前，我國的心血管病發(fā)病和死亡均處于上升期[19]，而高血壓的控制率僅為15%左右，不僅需要進一步改善“高危策略”的效率，更需要大力推行類似低鈉鹽這樣的“人群策略”，方能早日實現(xiàn)“讓高血壓低頭”的理想，盡快看到心血管病發(fā)病率和死亡率出現(xiàn)下降的“拐點”。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突