神經內分泌激素在血管迷走性暈厥發生中的作用

李旭綜述，劉文玲審校

暈厥指一過性全腦血液低灌注導致的短暫意識喪失，特點是發作迅速、短暫、自限性并能完全恢復[1]。血管迷走性暈厥（VVS）是指各種原因導致的自主神經活性改變，引起血壓、心率下降，大腦血流低灌注而出現短暫意識喪失，是反射性暈厥的一種，也是最常見的暈厥類型[2]。VVS 發病機制復雜，至今尚未完全闡明，目前普遍認為其發生多與自主神經或血管張力調節失衡有關[3]。在許多情況下，結構性心臟病患者暈厥發作機制與VVS 反射通路相似，暈厥的實際原因是Bezold-Jarisch 反射，即VVS 患者由于體內存在高兒茶酚胺狀態，在啟動減壓反射加壓效應時，心肌過度收縮，刺激心室壓力感受器，交感神經興奮性減弱、迷走神經興奮性增強，導致血壓下降、腦供血不足的反射學說[4-5]。但臨床心臟神經消融術后VVS 仍可復發[6]，提示存在其他觸發機制。系列研究表明，神經內分泌激素水平變化參與VVS 發生過程，但其確切病理生理意義尚不明確，相關機制研究也成為心血管領域研究熱點。本文綜述近年來有關神經內分泌激素參與VVS 發生的研究進展，以期為VVS 臨床有效診治提供依據。

1 兒茶酚胺類

兒茶酚胺是一種含有兒茶酚和胺基的神經類物質，兒茶酚胺水平過高可能是VVS 發作的重要環節。諸多研究發現，VVS 發生前及發生時體內兒茶酚胺水平明顯變化。Sra 等[7]對直立傾斜試驗（HUT）過程中VVS 患者與健康人群血兒茶酚胺水平進行研究，結果發現，傾斜前VVS 患者腎上腺素、去甲腎上腺素水平輕度升高；傾斜后VVS 患者與健康對照者去甲腎上腺素水平相似，但VVS 患者腎上腺素水平增高5 倍，健康對照者腎上腺素水平增高無統計學意義。這提示VVS 發生可能與腎上腺素調節活性增強、交感神經興奮性降低有關。Bondanelli 等[8]、Alboni 等[9]的研究也得到類似結果，即HUT 陽性者暈厥前腎上腺素水平升高，并在暈厥發作時進一步升高，而去甲腎上腺素水平變化無統計學意義。Jardine 等[10]在HUT 達60°傾斜時延長持續時間，進行了更為詳細的研究。結果發現，相比于健康對照組，VVS 患者組去甲腎上腺素及腎上腺素水平在試驗早期即均有明顯增加；但在暈厥前腎上腺素水平持續增加而去甲腎上腺素水平降低，甚至可達試驗前基線水平。這些發現提示，在暈厥即將發作前，VVS 患者的腎上腺素/去甲腎上腺素比值較基線水平或健康對照組均已出現明顯升高，VVS 患者可能存在去甲腎上腺素產生缺陷或去甲腎上腺素突觸再攝取的增加[11]。Benditt 等[12]同樣發現，VVS 患者行HUT，在血流動力學穩定情況下，已有腎上腺素/去甲腎上腺素比值水平的升高，提示兒茶酚胺類水平變化可能參與VVS 觸發，而非血流動力學變化所繼發。Vaddadi 等[13]對去甲腎上腺素產生進行研究，發現在VVS 患者中酪氨酸羥化酶活性減低，而后者參與去甲腎上腺素合成的限速步驟。但這并不能解釋VVS 發作的偶然性及臨床難以再次誘發的現象，確切機制仍需進一步研究。

此外，也有研究者推薦HUT 傾斜后血兒茶酚胺水平的增長程度用于臨床評估HUT 誘發暈厥的時間。Torabi 等[14]對827 例VVS 患者進行研究，發現HUT 終止時，血兒茶酚胺水平（特別是腎上腺素水平）更高的患者常表現出更短的VVS 觸發時間。Kohno 等[15]對33 例HUT 激發暈厥患者進行研究，測定基線與傾斜2 min 時血腎上腺素與去甲腎上腺素濃度。結果發現，HUT 早期腎上腺素水平及腎上腺素/去甲腎上腺素比值升高更為明顯的患者HUT觸發VVS 的時間更短。這提示兒茶酚胺類可能在VVS 發生過程的早期階段起重要作用。

2 加壓素

加壓素是一種神經肽，主要由神經垂體釋放，作用于V1 受體引起血管平滑肌收縮，作用于V2受體促進腎小管水重吸收，作用于V3 受體促進促腎上腺皮質激素等的釋放。同時，加壓素也作用于中樞神經系統，增加壓力感受器敏感性，調節交感神經與迷走神經興奮性。許多研究均發現VVS 發生時血加壓素水平顯著升高，提示加壓素可能參與VVS 發生；但VVS 患者HUT 受試前基礎加壓素水平在不同研究中觀察到不同結果[14,16-17]。Nilsson等[18]對288 例VVS 患者行HUT，先行基礎HUT（60°～70°，20 min），未發作暈厥者行硝酸甘油激發HUT，測定基礎及HUT 測試3 min 時血加壓素水平。基礎HUT 觸發暈厥患者血加壓素水平顯著增高，基礎為（6.4±4.4）pmol/L，HUT 測試3 min 時增至（59.5±137.0）pmol/L；硝酸甘油激發HUT 觸發暈厥患者基礎血加壓素水平為（6.9±4.3）pmol/L，HUT測試3 min 時為（6.9±4.6）pmol/L。結果表明，HUT測試3 min 時血加壓素水平在基礎HUT組患者較硝酸甘油激發組患者加壓素水平更高，而基礎血加壓素水平無明顯差異。以上提示，在暈厥發作時加壓素水平的增加可能是由機體反射性低血壓繼發的反應，并通過調節壓力感受器的敏感性，抑制交感神經活性、增加迷走神經興奮性，加劇血壓下降，觸發VVS。

3 腺苷

腺苷是一種內源性核苷，主要由內皮細胞及血管平滑肌細胞分泌，作用于多種組織器官。近年來新認識的腺苷敏感性暈厥，在VVS 中占比近1/4，多見于老年女性。特點是應用腺苷或三磷酸腺苷（ATP）后出現竇性停搏或房室阻滯。腺苷受體（AR）分為四種亞型（A1R、A2AR、A2BR、A3R），不同AR 亞型在組織分布不同，與腺苷的親和力不同。在心血管系統中，A1R 主要位于房室結與竇房結，激活后抑制心臟傳導；A2AR 與A2BR 則主要位于血管平滑肌，激活后介導動脈舒張。與腺苷的親和力A1R 大于A2AR，A2AR 大于A2BR[19-20]。Deharo 等[21]對46 例疑診神經介導性暈厥患者與14 例健康者行HUT，發現HUT 陽性者血腺苷水平、A2AR 表達均明顯高于HUT 陰性者。Saadjian 等[22]對105 例不明原因暈厥者進行A2AR 基因多態性檢測，發現HUT陽性患者較HUT 陰性患者或健康對照組有更高的腺苷水平、A2AR 表達，A2AR 基因單核苷酸多態性（c.1364 C>T）更常見。以上提示VVS 發作時患者體內腺苷處于較高水平，高水平腺苷同時激活A1R、A2AR、A2BR，產生心臟抑制和血管擴張的協同作用，參與VVS 的觸發[23]。

4 甘丙肽

甘丙肽是廣泛分布于中樞和周圍神經系統中的神經肽，由神經纖維釋放，與交感神經、迷走神經以及神經介質等相互作用，降低血壓、抑制迷走神經興奮性，并參與降低壓力感受器反射的敏感性。Bondanelli 等[8]對22 例有VVS 病史者及10 例健康者行HUT，發現有VVS 病史、HUT 陰性者甘丙肽明顯增高[（10.2±0.6）pmol/L vs.（18.1±1.1）pmol/L，P<0.001]，HUT陽性及健康者甘丙肽無明顯變化[HUT陽性組：（10.9±0.5）pmol/L vs.（10.5±1.0）pmol/L；健康對照組：（9.8±0.5）pmol/L vs.（10.5±0.7）pmol/L]。內源性甘丙肽的釋放可能通過與外周甘丙肽受體作用，抑制迷走神經興奮性與乙酰膽堿釋放防止暈厥發生。

5 腎上腺髓質素

腎上腺髓質素（ADM）是一種體內廣泛分布的內源性血管活性肽，由52 個氨基酸殘基組成，具有擴張血管、降低血壓、排鈉利尿等作用。臨床通過測定腎上腺髓質中段肽原（MR-proADM）值反應ADM 水平。Harmrefors 等[24]對159 例40 歲以上VVS 患者行HUT，結果顯示，年齡和性別校正后，MR-proADM每增加1 個標準差，患者HUT 觸發心臟停搏概率增加140%，提示受試前基礎MR-proADM 水平較低患者HUT 結果多為心臟抑制型，且HUT 過程中可出現心臟停搏；同時，HUT 陰性者ADM 水平最高。據此，該研究組提出ADM 水平用于臨床評估VVS 患者心臟起搏器植入指征的可能性，但具體參考價值仍需更多數據予以驗證。此外，Torabi 等[14]研究發現，HUT 受試前基線MR-proADM 更高的患者觸發暈厥需要的時間更長。但ADM 參與VVS 發生機制尚不明確，可能與一氧化氮介導的血管擴張有關[25]。

6 心房鈉尿肽

心房鈉尿肽（ANP）是由心房合成并貯存的活性多肽，具有利鈉、利尿、舒張血管、降低血壓等作用。由于ANP 半衰期過短，臨床及實驗室通過中間片段心房利鈉肽原（MR-proANP）進行替代檢測。Fedorowski 等[26]研究發現，MR-proANP 在HUT 觸發暈厥患者組水平最低，HUT 陰性者水平最高。ANP 在VVS 發生具體機制尚不明確，單一ANP 水平升高更多反映心房牽張力的改變，而后者受到諸多因素影響。相比VVS，ANP 在心原性暈厥的關系可能更為密切。Badertscher 等[27]進行了一項多中心研究，共納入689 例不明原因暈厥患者，測定就診時MR-proANP 水平。結果發現，相比于其他類型暈厥，心原性暈厥患者血MR-proANP 水平最高。該研究團隊同時通過統計算法發現，以臨床表現不典型與MR-proANP<77 pmol/L 兩者同時滿足作為心原性暈厥的排除診斷，特異性與敏感性均高達99%。

7 血管內皮素1

血管內皮素1（ET-1）是一種內源性血管收縮因子，主要由內皮細胞分泌，受一氧化氮、BNP、加壓素、血管緊張素Ⅱ、血流剪切應力等的調控[28]。多項研究對HUT 過程中ET-1 水平變化進行研究，但研究結果不同。Kaufmann 等[29]對不同類型病例行HUT，發現自主神經功能障礙患者ET-1 水平在HUT 過程中無變化，且試驗中ET-1 水平波動與血壓變化一致。由此，Kaufmann 等提出體位改變后增加的ET-1 可能由神經垂體釋放，而非由周圍血管內皮細胞分泌。Fedorowski 等[26]得到類似結論，該研究組納入142 例VVS 患者、85 例體位性低血壓患者，結果發現VVS 患者中低ET-1 水平提示心臟抑制型神經反射參與暈厥發生；高ET-1 水平提示體位性低血壓參與暈厥發生。

此外，也有研究報道VVS 患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統反應延遲[30]、中樞5-羥色胺活性增強或產生增多[31]等均可能與VVS 發生有關。

人群暈厥發病率高，預估終生累積發病率30%～40%，且以暈厥為主要癥狀的就診患者約30%最終住院治療[32]。了解暈厥發生機制、早期識別高危暈厥患者十分重要。VVS 是反射性暈厥的一種類型，既往認為自主神經功能障礙是VVS 發生的原因，但目前研究表明神經內分泌激素在VVS 的發生中也起重要作用。它們單獨或協同作用，引起暈厥。VVS 的病理生理學機制較為復雜，近年來國內外相關研究取得了一些進展，但仍有許多問題有待進一步探討。對VVS 發病機制的研究將為臨床診斷和治療提供有力依據。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突