烏司奴單抗治療克羅恩病的臨床研究進展

趙新，王英德

克羅恩病（CD）是一種病因未明的慢性消化道炎癥性疾病，在世界范圍內的發病率和流行率呈上升趨勢，CD 的發病機制可能與遺傳易感性、環境和腸道菌群改變等復雜因素相互作用引起的免疫反應失調相關［1］。CD 病情反復、多次住院及手術嚴重影響患者生活質量，給其家庭及社會帶來沉重的經濟壓力和醫療負擔［2］。糖皮質激素、免疫抑制劑和抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）制劑存在增加感染、發生惡性腫瘤的風險及療效有限的缺點［3-5］。隨著新型生物制劑的出現，CD 的治療選擇也在不斷增加。烏司奴單抗是一種新型抗白介素（IL）-12/23 的單克隆抗體，2020 年在我國首次獲批上市用于誘導和維持CD 的緩解，限于烏司奴單抗的臨床應用時間尚短、臨床經驗不足，本文就烏司奴單抗治療CD 的作用機制、臨床療效、安全性、失應答（LOR）及治療調整做一綜述，以期為烏司奴單抗的臨床應用提供指導。

1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺相關文獻，檢索時間設定為2015 年1 月至2022年5 月（其他更早時間文獻為支持文中論點所需），中文檢索詞包括：（1）“烏司奴單抗”和“克羅恩病”；（2）“烏司奴單抗”和“炎癥性腸病” 和“療效” ；（3）“烏司奴單抗”和“炎癥性腸病”和“安全”；（4）“烏司奴單抗”和“炎癥性腸病” 和“失應答”或“無應答”。英文檢索詞包括：（1）“Ustekinumab”and “Crohn's disease”；（2）“Ustekinumab”and“inflammatory bowel disease” and “effectiveness” or“efficacy”；（3）“Ustekinumab”and“inflammatory bowel disease”and“safety”；（4）“Ustekinumab” and “inflammatory bowel disease”or “loss of response”or“nonresponse”。納入標準：（1）與本文主題密切相關；（2）研究設計方案嚴謹；（3）優先選擇納入高時效性文獻，即2015年1 月至2022 年5 月的文獻，部分經典的觀點適當放寬時間限制。排除標準：（1）與本文主題相關性不強；（2）研究數據不詳細；（3）重復性研究。

2 CD 研究現狀

炎癥性腸?。↖BD）是一組病因未明的慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和CD。CD是一種肉芽腫性疾病，從口腔至肛門各段消化道均可累及，以末端回腸及鄰近結腸為主。近年來，全球IBD 發病率呈逐年上升趨勢，雖然歐美國家的發病率趨于穩定，但在非西方國家尤其亞洲、南美洲等地區發病率仍處于上升階段［6-7］。CD 具有緩解期長短不一與活動期反復發作的臨床特征，炎癥遷延不愈者可出現腸梗阻、消化道穿孔、出血甚至癌變等并發癥。然而目前尚無治愈方法，臨床上常用的治療藥物包括氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑及生物制劑等。

CD 治療目標不僅是改善臨床癥狀，關鍵是達到黏膜愈合或組織學緩解。傳統藥物不能改變疾病的自然進程，阻斷潛在的炎癥進展，更不能達到“靶向治療”的目標［8］。生物制劑通過選擇性作用于特定靶點，控制體內的炎性反應，從而改善臨床癥狀，達到內鏡下、影像學、生化及組織學改善或緩解。TNF-α 制劑中的英夫利昔單抗（Infliximab，IFX）是最早用于治療CD，也是國內目前使用最廣泛的生物制劑，有研究表明，約2/3 的患者由于原發性適應答（PLOR）、繼發性失應答（SLOR）或不良反應等而停止抗TNF-α 治療［9-10］，所以需要早期識別并及時選擇其他有效治療。此外，目前臨床常用的新型生物制劑包括抗整合素制劑、抗IL-12/23 制劑及Janus 激酶（JAK）抑制劑等小分子藥物。本文旨在介紹抗IL-12/23 制劑代表藥烏司奴單抗治療CD 的臨床研究進展。

3 烏司奴單抗的作用機制

IL-12 和IL-23 是IL-12 家族的重要成員，存在于腸道黏膜和全身多個器官系統［11］。在CD 的發病過程中，腸道微生物通過刺激樹突狀細胞和巨噬細胞產生過多的IL-12 和IL-23，進一步刺激Th1、Th17 和Th22 等多種效應T 淋巴細胞的增殖分化，從而發揮促炎作用［12-13］。烏司奴單抗是一種人源化單克隆IgG1 抗體，能夠特異性結合IL-12/IL-23 的p40 亞基，阻止其與NK 細胞或T 淋巴細胞表面高親和力受體IL-12Rβ1 結合，從而抑制細胞因子的信號傳導和多種效應細胞的進一步激活，對腸道及腸外炎性反應均有抑制作用［14］。

4 烏司奴單抗的臨床療效

UNITI 系列研究是一組在全球開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，評估了烏司奴單抗治療中重度CD 患者的療效，無論是抗TNF-α 治療失敗（UNITI-1，n=741），還是傳統治療失敗的CD 患者（UNITI-2，n=628），在誘導緩解期，分別接受不同劑量的烏司奴單抗（130 mg 或6 mg/kg）治療，第6 周烏司奴單抗組臨床應答率均高于安慰劑組（UNITI-1：34.3% 與21.5%，33.7% 與21.5%，P ≤0.03；UNITI-2：51.7% 與28.7%，55.5% 與28.7%，P＜0.01）；誘導治療有效的患者進入維持治療階段（IM-UNITI，n=397），患者分別接受烏司奴單抗或安慰劑90 mg 皮下注射，烏司奴單抗組（1 次/8 周或1 次/12 周）44 周的臨床緩解率均高于安慰劑組（53.1%與35.9%，P=0.005；48.8%與35.9%，P=0.04），表明烏司奴單抗對抗TNF-α 治療或傳統治療失敗患者仍然有效［15］。

RUTGEERTS 等［16］收集上述研究數據，發現烏司奴單抗可降低CD 簡化內鏡活動性評分（SES-CD），并誘導內鏡下疾病緩解。從誘導基線水平至第8 周，烏司奴單抗組的SES-CD 評分比安慰劑組降低更多（2.8 分與0.7 分，P=0.012），在維持治療期，按劑量進行亞組分析，比較第44 周SES-CD 較基線水平的下降值，每8 周皮下注射90 mg 組下降值最大（3.1 分，P=0.107），高于每12 周組及安慰劑組，結果表明1 次/8周皮下注射烏司奴單抗更有助于達到內鏡下緩解，有更好的臨床結局。LI 等［17］收集Ⅲ期試驗中的251例CD患者的臨床數據，分別在烏司奴單抗治療的第0 周、第8 周和第44 周內鏡下從回腸、結腸脾曲和直腸各收集2 個組織樣本（每位患者共收集18 個樣本），并應用全球組織活動度評分（GHASs）評估組織活動度，分析數據發現，烏司奴單抗誘導治療后的第8 周，患者平均GHASs 顯著降低〔從（10.4±7.0）分到（7.1±5.9）分，P＜0.001〕，而接受安慰劑的患者平均GHASs 無統計學差異〔從（9.2±6.4）分到（7.8±6.2）分〕。研究發現維持期每8 周接受烏司奴單抗治療的患者組織炎癥改善比例最高，更有助于達到腸道黏膜愈合。

IM-UNITI 長期隨訪研究［18］（LTE）探索烏司奴單抗治療CD 患者的長期療效，這項長達5 年的研究評估了維持緩解期皮下注射烏司奴單抗的臨床療效和免疫原性，結果表明，第252 周，LTE 中每12 周組45.2%和每8 周組54.9%的患者達到臨床緩解；治療過程中進行血藥濃度監測，每8 周組患者的血清烏司奴單抗濃度大約是每12 周組的3 倍。也有研究發現，無論是否聯用免疫抑制劑，烏司奴單抗抗藥抗體（ADAs）的發生概率很低，僅有5.8%的患者在1 次或多次就診中出現ADAs 陽性，由此可見，維持期皮下注射烏司奴單抗可有效維持CD 長期臨床緩解，且不易產生ADAs［19］。

5 烏司奴單抗在真實世界中的臨床療效

烏司奴單抗可以有效誘導并維持中、重度CD 臨床緩解，已在多項真實世界研究中得到證實。BIEMANS等［20］開展的一項前瞻性隊列研究證明了烏司奴單抗在真實世界中的療效和安全性，這項研究納入221例CD患者，其中98.6%經歷過抗TNF-α 治療失敗，48.6%曾經歷維得利珠單抗治療失敗，結果發現第24 周和52周的無激素臨床緩解率分別為38.2%和37.1%。此外，在治療過程中，有33.9%的患者因治療反應欠佳（70.7%，n=53）或LOR（8.0%，n=6）或不良反應（10.7%，n=8）而停用烏司奴單抗治療，與每12 周給藥相比，按每8 周計劃給藥停藥率更低（42.6% 與20.0%，P=0.01）。盡管部分患者經歷過兩種生物制劑治療失敗，烏司奴單抗仍可作為第三種生物制劑有效誘導臨床緩解。日本和匈牙利等國家開展的多項研究也進一步證實，除了對抗TNF-α 治療失敗的患者有效，烏司奴單抗對抗整合素制劑治療失敗者仍然有效，且藥物相關的嚴重不良反應及重度感染的發生率均較低［21-22］。

姚嘉茵等［23］開展的多中心回顧性研究，評估了烏司奴單抗治療難治性CD 的短期臨床療效，治療第8 周和第16/20 周的臨床緩解率分別為72.2%和88.9%，第16/20 周內鏡緩解率為28.6%，內鏡應答率為78.6%，另外，第8 周和第16/20 周時患者的體質指數（BMI）、白蛋白及血紅蛋白均較第0 周明顯增加（P＜0.05），C反應蛋白（CRP）水平較第0 周明顯下降（P＜0.05），表明烏司奴單抗不但可以在短期改善難治性CD 患者的臨床癥狀，誘導內鏡下黏膜緩解，還可以減輕機體的炎癥負荷，改善患者的營養狀態。美國一項真實世界研究表明，應用烏司奴單抗治療可顯著提高患者IBD 生存質量量表（IBDQ）評分，改善生活質量［24］。一項隨訪時間長達2 年的前瞻性隊列研究表明，規律應用烏司奴單抗治療104 周后，約1/3 患者達到無激素臨床緩解［25］，長期應用烏司奴單抗，不但不會增加感染及不良事件發生率，還可以減少激素的臨床應用［26］。

荷蘭CD 和結腸炎中心（ICC）由荷蘭8 個學術研究中心和3 個非學術研究中心組成，該機構建立的目的是評估IBD 治療的療效性、安全性及應用情況。ICC開展了一項前瞻性研究，主要為評估烏司奴單抗和維得利珠單抗在抗TNF-α 治療失敗CD 人群中的療效，在荷蘭15 家醫院中開展長達2 年的隨訪，結果顯示，烏司奴單抗治療第52 周無激素臨床緩解率為45.8%，生化緩解率〔定義為CRP＜5 mg/L，糞鈣衛蛋白≤250 μg/g〕為34.9%，維得利珠單抗治療第52 周的無激素臨床緩解率26.8%，生化緩解率為19.2%。同時，采用傾向性評分法對患者進行配對，間接比較烏司奴單抗和維得利珠單抗的真實世界療效，結果顯示烏司奴單抗治療CD 第52 周的臨床緩解率〔46.4%與29.0%，比值 比（odds ratio，OR）=2.58，95%CI（1.36，4.90），P=0.04〕和生化緩解率〔40.5%與21.6%，OR=2.34，95%CI（1.10，4.86），P=0.027〕均高于維得利珠單抗組，表明與維得利珠單抗相比，烏司奴單抗治療CD 有更好的療效，且安全性無差異［27］。另一項回顧性研究證明，與硫唑嘌呤相比，烏司奴單抗在預防CD 外科術后內鏡復發方面更有效［28］。

6 烏司奴單抗的安全性

烏司奴單抗在治療CD 方面具有良好的安全性，UNITI 系列研究［15］報道的不良事件包括關節痛、頭痛、惡心、發熱、鼻咽炎、腹痛、疲勞及感染等。SANDBORN 等［18］研究結果表明，從第0～252 周，安慰劑組和烏司奴單抗聯合組的不良事件發生率相似，在所有進入LTE 的患者中，烏司奴單抗聯合組惡性腫瘤發生率（1.06/100 人年）與安慰劑組（1.7/100 人年）相當。與抗TNF-α 制劑不同，長期應用抗TNF-α 制劑治療會增加IBD 患者感染結核的風險［5］，而這項長達5 年的研究發現長期應用烏司奴單抗不會增加患者發生過敏、遲發性超敏反應、機會感染、惡性腫瘤及死亡的風險，多項真實世界研究證實了烏司奴單抗治療CD 的安全性［20，26］。

7 烏司奴單抗治療LOR 及治療調整

治療LOR 包括PLOR 和SLOR，PLOR 又稱為原發性無應答（PNR）是指對生物制劑初始誘導治療無反應或無應答，即誘導緩解治療結束時仍無反應，可能是藥動學或藥效學原因，藥動學PNR 可能與免疫或非免疫介導的藥物清除增加相關，如高炎癥負荷狀態；當活動性疾病持續存在而不受治療性藥物濃度影響時，可能會發生藥效學上的PNR，這意味著疾病的病理生理學是由另一種炎癥途徑驅動［29］。此外，部分對初始治療有反應，而隨著時間的推移逐漸失去應答的現象稱為SLOR，有學者認為，SLOR 與血清藥物谷濃度、ADAs 及自身抗體的產生、高炎癥水平等因素相關［30］。一項Meta 分析提出，對烏司奴單抗初始治療有反應的CD 患者發生SLOR 的風險為每人每年21%［31］。由于LOR 引起的停藥現象在CD 生物制劑治療中很常見，一項多中心的回顧性研究表明，烏司奴單抗治療1 年后的停藥率約為38.8%［32］。

目前尚無針對烏司奴單抗發生LOR 的標準調整方案，借鑒抗TNF-α 的治療經驗，發現規律行治療性藥物監測（TDM）可以為UC 和CD 治療提供臨床指導［33-35］。我國一項多中心研究發現，烏司奴單抗血清谷濃度大于1.12 μg/ml 與第16/20 周內鏡下疾病緩解相關［36］；有學者認為CD 的臨床緩解和內鏡下療效與烏司奴單抗血清谷濃度呈正相關［37］，克羅恩病疾病活動指數（CDAI）評分與藥物血清谷濃度呈負相關；一些危險因素，如既往抗TNF-α 治療失敗、腸道病變廣泛、深度潰瘍、嚴重營養不良、高水平的CRP 和紅細胞沉降率等，與低血清藥物濃度和治療效果不佳相關［38］，提前識別危險因素，及時開展TDM，有助于達到臨床緩解。還有學者認為，在誘導緩解過程中的前瞻性TDM 有助于及時發現生物制劑治療的PNR［39］，適時優化治療。

與抗TNF-α 制劑相比，烏司奴單抗免疫原性更低，規律應用烏司奴單抗治療1 年的ADAs 陽性率為2.3%［38］。IFX 聯合免疫抑制劑可降低IFX 的免疫原性，改善臨床預后，療效優于單藥治療，已經被多項研究及分析證實［40-42］。而烏司奴單抗聯合免疫抑制劑不會增加臨床療效，一項前瞻性真實世界研究［20］發現，烏司奴單抗聯合免疫抑制劑組（硫嘌呤類或甲氨蝶呤）和單藥組第52 周的無激素臨床緩解率分別為40.6%和36%，差異無統計學意義（P=0.43），值得注意的是，這項研究中出現嚴重感染的患者均同時接受免疫抑制劑治療。因此，烏司奴單抗聯合免疫抑制劑不但對降低免疫原性及改善LOR 無益，還會增加感染和誘發腫瘤的風險［43］。

目前，CD 治療中推薦烏司奴單抗維持方案是每8周或12 周皮下注射90 mg，然而在治療過程中，部分患者會出現治療效果不佳或LOR 的情況，一些研究評估了強化治療的療效，結果表明將維持期治療間期縮短至4 周，約2/3 的患者可以重新獲得臨床應答［43］。針對部分已經將間期縮短至4 周而臨床療效欠佳的患者，重新靜脈誘導可使超過1/2 患者重新獲得臨床應答或緩解［44］。此外，有學者認為，肛周病變、既往應用阿片類藥物及當前使用糖皮質激素是強化治療后仍然失敗的危險因素［45］。上述研究表明，強化治療（縮短治療周期或重新靜脈誘導）對LOR 患者重獲臨床應答或緩解有效，此外，盡早識別危險因素，并及時調整治療方案，有助于改善疾病預后，減少外科手術及并發癥發生的風險。

一項Meta 分析提出雙生物制劑或聯合小分子藥物的治療方法，這為出現LOR 的難治性CD 患者提供一種新的治療選擇，該研究納入30 項研究的279例患者，通過聯合生物制劑治療重新誘導疾病緩解，最常見的聯合包括抗TNF-α 制劑和抗整合素制劑（41%），烏司奴單抗和抗整合素制劑（19%），第32 周的臨床和內鏡緩解率分別為59%〔95%CI（42%，74%）〕和34%〔95%CI（23%，46%）〕，治療期間及隨訪過程中的不良反應及嚴重不良事件發生率分別為31%〔95%CI（13%，54%）〕 和6.5%〔95%CI（2.1%，13.1%）〕［46］。YANG 等［47］的回顧性研究表明雙生物制劑治療與臨床、血清標記物和內鏡下緩解相關，這項研究納入22例難治性CD 患者，其中91%有腸道外科手術切除史，50%有肛瘺病史，之前失敗的生物制劑中位數為4。盡管這項研究的局限性在于其為回顧性設計，但是有對內鏡及血清標志物規范評估，限于樣本量少，將來仍需要更多隨機對照研究、真實世界研究及長期隨訪來評估其療效性及安全性。對于多種生物制劑治療的難治性CD 患者，治療選擇是有限的，不能達到臨床應答或緩解嚴重影響了生活質量，反復性腸切除術可能導致短腸綜合征、膽源性腹瀉及營養缺乏等并發癥［48-50］，所以同時使用針對不同炎癥途徑的雙生物制劑治療是一種新方法，為難治性CD 患者調整治療方案提供了新選擇。

8 小結與展望

隨著IBD 基礎及臨床研究的不斷深入，批準用于治療IBD 的生物制劑種類不斷增多，治療目標也在從臨床緩解，向黏膜愈合或組織學緩解轉變。但是生物制劑發生PLOR 或SLOR 的比例仍然較高，長期應用生物制劑治療的臨床緩解率或臨床應答率仍不甚滿意，怎樣克服這些問題成為當前IBD 治療的重點，一方面需要研發更多不同機制的新藥，另一方面也需要制訂綜合性個體化的治療策略，探索IBD 治療的新方向。烏司奴單抗作為一種新型抗IL-12/23 的生物制劑，有著起效快、療效顯著和安全性高的優勢，可以用于治療傳統藥物或抗TNF-α 治療失敗的中、重度CD，歐美國家的指南推薦烏司奴單抗可以作為治療中、重度CD 的一線選擇。烏司奴單抗可以有效誘導并長期維持臨床緩解、內鏡下緩解、生化緩解甚至組織學緩解，為難治性CD 患者提供了一種選擇。但限于臨床應用時間較短，存在臨床經驗不足等問題。隨著烏司奴單抗的廣泛應用，部分患者可能出現的LOR，規律行治療藥物濃度監測有助于及時調整治療方案，適時劑量強化治療可以讓患者重獲臨床應答或緩解，雙生物制劑或聯合小分子藥物的治療方法，也為難治性CD 患者提供了一種新的選擇，但需要更多臨床研究及真實世界的隨訪數據支持。

作者貢獻：趙新、王英德進行文章的構思及設計；趙新進行文獻檢索及資料整理、歸納、分析等，撰寫論文初稿；王英德負責論文最終稿的修訂、論文質量控制及審校，對論文整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。