新型冠狀病毒Omicron變異株的流行病學特征及防控研究

吳俁，劉玨，劉民*，梁萬年

根據WHO報道，截至2021年12月10日，全球共有267 865 289例新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）確診病例，包括5 285 888例死亡病例［1］。從疫情初始至今，COVID-19的病原體——新型冠狀病毒（SAR-CoV-2）不斷進化和變異，產生傳播力和毒力增強的變異株，如Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）及Omicron（B.1.1.529）變異株［2］。南非于2021年11月24日首次向WHO報告了Omicron變異株感染病例［3］，此后該變異株迅速成為南非主要流行株，并傳播至全球多個國家和地區（如博茲瓦納、中國香港、以色列、比利時、英國、德國等）。2021年11月24日，WHO病毒進化技術指導組（Technical Advisory Group on Viral Evolution）將其列為關注變異株（variants of interest，VOI）［2］，11月26日進一步歸類為關切變異株（variants of concern，VOC）［3］。我國內地于2021年12月14日報告了Omicron變異株感染病例，為天津市入境閉環管控人員［4］；11月25日我國香港地區已有2例陽性病例被證實感染了Omicron變異株，其中1例為日前從南非入境我國香港，另1例或為在酒店隔離期間交叉感染［5-6］。初步證據表明，與其他VOC相比，Omicron變異株再次感染的風險增加，這對全球COVID-19疫情防控提出了新挑戰。因此，本文就Omicron變異株的病原學特征、變異來源、傳播特征及可能的機制、流行現狀、疫苗對其保護效果、防控措施等方面的研究進展進行綜述，以期為疫情的科學防控提供參考。

1 Omicron變異株病原學特征

Omicron（B.1.1.529）變異株來自B.1.1譜系，和Alpha（B.1.1.7）屬于同一譜系，為SARS-CoV-2的進化支系之一。SARS-CoV-2為帶有包膜的圓形或橢圓形β屬冠狀病毒，直徑60～140 nm［7］。基因測序顯示SARS-CoV-2的基因組包括兩個側翼非翻譯區（5'-UTR和3'-UTR）和一個編碼多蛋白的長開放閱讀框（ORF）。第一個5'-ORF（ORF1a/b）編碼形成16種非結構蛋白（nsp1～16），3'-ORF編碼輔助蛋白和結構蛋白。結構蛋白包括刺突蛋白S、包膜蛋白E、基質蛋白M和核衣殼蛋白N。表面蛋白S由S1和S2亞基組成，可以識別宿主細胞受體〔血管緊張素轉化酶2（ACE2）〕并與之結合，介導病毒向宿主細胞的滲透［8-9］。

目前，研究人員對來自博茨瓦納的Omicron變異株病例進行基因組測序，發現該變異株的刺突蛋白S有30多種突變，包括A67V、T95I、Δ211/L212I、G339D等突變［10-11］。該蛋白可識別宿主細胞，并且是人體免疫反應的主要目標［11］。受體結合域（RBD）是病毒中首先與細胞接觸的部分，研究人員在Omicron變異株的RBD上共發現了15個突變，包括K417N、S477N、T478K、E484A、N501Y、G339D、S371L、S373P、S375F、N440K、G446S、Q493R、G496S、Q498R和Y505H［12］，遠超過今年早些時候迅速傳播成為全球主要流行株的Delta變異株的2個突變。Omicron變異株的突變與Delta和Alpha突變株有多處重合，并且與傳染性增強和逃避感染阻斷抗體的能力有關［11］。大多數疫苗是依靠刺突蛋白來激活免疫細胞抵抗SARS-CoV-2，因此Omicron變異株可能擁有遠超Delta變異株的感染能力和傳播能力［12］。

2 Omicron變異株變異來源

根據GISAID平臺目前共享的SARS-CoV-2數據庫信息，Omicron變異株的突變位點數量明顯多于近兩年流行的所有SARS-CoV-2變異株，尤其是病毒刺突蛋白突變較多。推測其出現的原因可能有以下3種：（1）COVID-19慢性感染者體內的SARSCoV-2經歷了較長時間的進化，累積了大量突變，通過偶然機會造成了傳播。愛丁堡大學的Andrew Rambaut教授提出，Omicron變異株最有可能在COVID-19慢性感染者體內進化、突變，而此類慢性感染者的免疫系統可能因其他疾病或藥物作用而受損［13］。2021年6月4日發表在medRxiv平臺的病例報告報道了南非1例36歲艾滋病晚期的女性患者，該病例在感染SARS-CoV-2 216 d后被治愈，SARSCoV-2在其體內發生了32次突變，其中13次突變發生在刺突蛋白上［14］。本輪疫情的暴發點南非是世界上艾滋病毒感染率較高的國家之一，約有780萬人感染HIV病毒，并且超過200萬感染者未被發現、未經治療，或因不規律服藥使得病情控制不佳［15］。艾滋病患者的免疫系統受到嚴重抑制，HIV可導致T細胞反應失調，進而導致B細胞失調和功能障礙。因此，HIV合并感染可能會改變COVID-19的免疫反應［16］。（2）某種動物群體感染了SARS-CoV-2，病毒在動物群體傳播過程中發生了適應性進化，突變速率高于人類，隨后溢出傳染到人類。SARS-CoV-2是一種混雜病毒（promiscuous virus），可以感染嚙齒動物、貓、狗、白尾鹿等動物［17］。有專家認為，SARS-CoV-2可能隱藏在嚙齒動物或其他動物身上，因此經歷了不同的進化壓力，選擇了新的突變［13］，然后可能會作為一種不同的病毒重新進入人類［18］。（3）變異株在缺乏監控和基因測序的人群中傳播和進化，由于監測能力不足，其進化的中間代次病毒未能被及時發現。德國病毒學家Christian Drosten認為，該變異株并非是在南非進化的，因為南非一直在進行大量的基因測序工作，該變異株是在非洲南部的一些沒有進行基因測序的國家進化的［13］。但另外一些專家認為，世界上很難有足夠隔離的地方使得病毒進行長期進化而沒有傳播到其他地方［13］。

3 Omicron變異株傳播特征

目前研究發現，相比野生株或其他VOC，Omicron變異株有更多突變，很可能產生了比Delta突變株更強的傳染性和免疫逃逸能力。2021年11月底，南非國家傳染病研究所確定南非豪登省Omicron變異株的基本再生數（R0）高于2，而在9月份流行的Delta變異株的R0值遠低于1，這表明Omicron變異株有可能比Delta變異株傳染性更強［19］。耶魯大學教授Nicholas A. Christakis認為，Omicron變異株的傳染性大致與Delta變異株相似或傳染性更強。Delta變異株的R0為6，而Omicron變異株的R0可能在4～8［20］。美國的在線預測引擎Metaculus預測，Omicron 的 R0為 6.7〔95%CI（5.2，8.4）〕［21］。過去一周，南非累計新增病例135 803例，遠高于11月中旬的每周約2 000例［22］。根據COVID-19病例數的增加和基因測序結果，比利時進化生物學家Tom Wenseleers估計，同時期Omicron變異株的感染人數是Delta變異株的3～6倍［19］。南開大學黃森忠團隊在假設Omicron變異株和Delta變異株的平均潛伏期和傳染期接近的情況下，以SEIR模型〔susceptible（易感者）-exposed（潛伏者）-infected（感染者）-removed（康復者）〕為模型理論，通過EpiSIX程序進行擬合，發現Omicron變異株的傳染力較Delta變異株增加約37.5%。該團隊預測至2022年1月1日，南非新增確診規模將達5.1萬～7.2萬人［23］。以色列衛生部也發布新聞，認為Omicron變異株的傳染性比Delta高約30%［24］。PULLIAM等［25］研究發現，基于當地有限的流行病學監測數據，Omicron變異株沒有增加初次感染的風險，但免疫逃逸能力增強了。Omicron再感染與原發感染的風險比為2.39〔95%CI（1.88，3.11）〕，是Beta和Delta變異株的3倍，反映了Omicron變異株在造成重復感染方面的能力可能更強。

4 Omicron變異株基因組特征及風險評估

2021年11月27日，來自意大利羅馬耶穌兒童醫院的多模式醫學研究室公布了全球首張Omicron變異株的結構模型圖片，Omicron變異株的突變氨基酸殘基數量為43個，遠高于Delta變異株的18個［26］。基礎研究發現，Omicron變異株的傳播特點與刺突蛋白S多處基因位點突變導致病毒傳導能力和膜融合能力明顯提高有關，尤其是S1亞基的多處突變。范航團隊發表評述文章，分析了Omicron變異株基因組特征及風險，認為在Omicron變異株的RBD區包含15個氨基酸突變位點，是其他VOC的5倍以上［27］。其中K417N、Q493R、N501Y、Y505H突變可能會增強病毒與hACE2的結合能力并增加其感染性［27］。既往研究發現，具有N501Y突變的S蛋白對hACE2受體的結合親和力是野生型S蛋白的9倍［28］。此外，S477N、T478K、E484K等突變增強了病毒與hACE2受體的親和力，并且與免疫逃逸有關［27，29］。K417N突變不直接與hACE2相互作用，但其有助于更有效地與hACE2結合。在Delta變異株上發現的N440K突變讓該變異株更能躲避抗體的攻擊，而這可能就是Delta變異株能在2021年3月引起大流行的原因［30］。

S1和S2的裂解使S蛋白能夠與宿主融合。SARS-CoV-2在其尖峰具有獨特的S1/S2 Furin蛋白酶裂解位點（FCS），該切割位點與SARS-CoV-2的傳染性和致病性有關［31］。S1/S2 Furin蛋白酶裂解位點附近共有3個突變（H655Y、N679K、P681H）。H655Y與N679K突變可以提高Omicron變異株的免疫逃逸能力，在提高對單克隆抗體的抗性方面起重要作用，并且可能調節哺乳動物的S蛋白融合和宿主細胞進入［32］；P681H突變使得Furin蛋白酶與S蛋白的結合親和力增強，可能有利于病毒進入宿主細胞［33］。

除刺突蛋白外，Omicron變異株的其他蛋白中也存在突變位點。核衣殼蛋白上的R203K和G204R突變與病毒RNA的表達增強和病毒載量增加有關［27］。WU等［34］的研究發現，R203K/G204R突變具有高度適應性，有助于增加特定SARS-CoV-2突變株的傳播性和毒力。

綜上所述，Omicron變體攜帶多種突變，這些突變可能與病毒傳染性的增強、中和抗體結合能力的下降，以及病毒RNA表達增加有關。

5 Omicron變異株的流行現狀

南非是第一個檢測到Omicron變異株的國家，2021年11月8日分離出第一個樣本時，南非每日新增病例為266例，而在12月2日達到了5 092例。檢測結果陽性率從11月30日的10.3%上升到12月3日的24.3%［35］。作為本輪疫情的暴發中心，豪登省在11月最后3周的測序樣本中有74%為Omicron變異株，這表明Omicron變異株正在迅速超越流行的Delta變異株，成為南非主導變異株［35］。

2021年12月7日，WHO發布的COVID-19每周流行病學報告顯示，過去一周全球新增COVID-19確診病例超過410萬例，新增死亡病例超過5.2萬例，新增死亡病例比前一周增加10%，非洲區域的新增COVID-19確診病例增加79%［36］。部分南非的鄰國每周發病率也出現急劇增長，包括斯瓦蒂尼（1 990%）、津巴布韋（1 361%）、莫桑比克（1 207%）、納米比亞（681%）和萊索托（219%）。目前，尚不能確定這些新增病例均由Omicron變異株引起。截至2021年12月8日，全球共有57個國家和地區報告Omicron變異株病例。然而，鑒于Delta變異株在許多國家，尤其是歐洲國家和北美洲國家中占主導地位，因此目前很難判斷Omicron變異株對全球COVID-19流行的影響［36］。

2021年12月7日，歐洲疾病預防與控制中心發布報告，根據公開數據，全球共報告Omicron確診病例1 137例，英國已取代南非成為Omicron變異株感染最高流行國家，其Omicron變異株累計病例為336例［37］。但由于數據限制，可能存在對確診病例的低估。大多數確診病例與非洲旅行史有關，部分歐洲國家（如比利時、丹麥、冰島、西班牙）可能已經出現了社區傳播，但尚未被發現［37］。美國共有21個州報道Omicron變異株感染病例，并已出現社區傳播［38］。

目前，有關感染Omicron變異株的臨床癥狀研究較少。根據歐洲疾病與預防控制中心的報告，目前歐盟國家確診的Omicron變異株感染病例均為無癥狀或輕型，尚未發現Omicron變異株死亡病例［37］。博茲瓦納報告稱新增Omicron變異株感染病例中，85%是無癥狀感染，另外15%的感染者癥狀也相對較輕［39］。南非醫學協會Angelique Kotze博士認為，Omicron變異株感染表現為輕度癥狀，主要包括疲倦、肌肉酸痛、頭痛和干咳，但沒有患者報告嗅覺或味覺喪失、呼吸困難等明顯癥狀［39］。12月4日，南非醫學研究理事會Fareed Abdullah等通過分析本輪Omicron變異株感染疫情前兩周（2021年11月29日至12月3日）豪登省某醫院的COVID-19病例發現，42例入院病例中29例沒有吸氧且未發現任何呼吸道癥狀。COVID-19病區的38例成年患者中6例接種過疫苗，24例未接種疫苗，8例疫苗接種情況不詳［40］。感染Omicron變異株的患者有年輕化趨勢，80%的患者在50歲以下，這可能是因為豪登省50歲以上的人群疫苗接種率高于18～49歲的人群（57%比34%）。此外，Omicron變異株并未導致當地死亡率上升，盡管新增病例數量的確在快速增加［40］。

6 疫苗對Omicron變異株的保護效果

Omicron變異株在南非暴發，提示其具有一定的免疫逃逸能力［19］。PULLIAM等［25］的研究發現，Omicron變異株的傳播與原發感染風險系數的降低和再感染風險系數的增加有關，再感染與原發感染的風險比為2.39〔95%CI（1.88，3.11）〕，意味著Omicron變異株有能力逃過初次感染引發的自然免疫防線。此外，4例早期博茨瓦納Omicron變異株感染者均已完全疫苗接種，表明Omicron變異株可能存在疫苗逃逸［41］。既往對Omicron變異株刺突蛋白突變的研究表明，該突變會減弱中和抗體的效力。有研究者設計了一種多突變的刺突蛋白模型，該模型對接受了兩劑mRNA疫苗者或COVID-19康復患者的中和抗體具有完全抵抗力［41］。CELE等［42］發表在medRxiv平臺的研究使用了高精度的“金標準”——活病毒中和試驗（FRNT）評價輝瑞疫苗（BNT162b2）的血清中和活性，結果顯示，這些血清對SARCoV-2原始毒株（D614G）的中和活性（FRNT50）為1 321，而對Omicron變異株的FRNT50為32，下降了41.4倍。Omicron變異株可以逃避輝瑞疫苗誘導的抗體免疫，但在接種過疫苗和被感染過的人中仍保留了相當的免疫力。

目前，中國和一些發達國家已經開始推進COVID-19疫苗加強針的接種。輝瑞和BioNTech公司均聲稱疫苗的加強針可以為Omicron變異株感染提供高水平的保護。一項初步試驗顯示，與兩針劑疫苗相比，疫苗的加強針可將抗體保護提高25倍，注射加強針后的抗病毒能力與兩針劑疫苗對原始病毒株提供的95%保護力相當［43］。

7 對我國防控策略的建議

7.1 加快推進疫苗全程接種 目前研究證據表明，與野生株或其他VOC比較，疫苗對Omicron變異株的保護效力相對下降，但對于感染后重癥、住院風險及死亡具有較好的保護效果。因此，對于控制Omicron變異株流行，全人群疫苗接種仍是首要選擇。研究發現，老年人和兒童感染Omicron變異株的風險較高［40］，因此可以持續推動老年人群和3～11歲兒童的全程接種。接種第三劑加強針可以有效提高疫苗的保護效果，因此我國應繼續推進加強針的接種，做到“應接盡接”，提高加強針接種率。

7.2 加快推進應對新變異株的疫苗研發 相對野生株，現已上市的疫苗對變異株預防感染的效力有所降低，因此還應加強針對變異株新型疫苗的研發。目前全球多家疫苗公司已加快對Omicron變異株的疫苗研發工作。輝瑞和BioNTech公司表示預計在2022年3月之前開發出針對Omicron變異株的疫苗［43］。Moderna公司也表示預計在2022年初推出一種針對Omicron變異株的重新配制的疫苗［44］。

7.3 加強境外輸入風險管控 目前，Omicron變異株在全球多個國家和地區流行，全球均加強了入境措施。美國、英國、德國等已經對南非及其鄰國實施入境限制，包括南非、博茨瓦納、津巴布韋、納米比亞、萊索托、斯威士蘭、莫桑比亞、馬拉維。澳大利亞的邊境開放時間從2021年12月1日推遲至12月15日［45］。加拿大要求除美國外的所有境外航空旅客都需要在降落后接受核酸檢測，并自我隔離直到出具檢測結果［46］。我國內地于2021年12月14日報告了Omicron變異株感染病例，我國香港地區于2021年11月25日發現了2例Omicron變異株感染病例，因此我國仍不能放松警惕，應堅持“外防輸入，內防反彈”的防控策略，嚴防境外輸入病例。

7.4 堅持常態化疫情防控措施 戴口罩是阻斷病毒傳播的有效方式，即使在已經完成全程疫苗接種和接種加強針的情況下，也同樣需要在室內公共場所、公共交通工具等場所佩戴口罩［47］。此外，還要勤洗手和做好室內通風，同時做好個人健康監測。在有疑似COVID-19感染癥狀，如發熱、咳嗽、呼吸短促等時，應及時監測體溫，主動就診。此外，還應減少非必要出入境。WHO也建議各國和地區應加強SAR-CoV-2的監測、報告與研究工作，采取有效的公共衛生措施阻斷病毒傳播；建議個人采取的有效預防感染措施包括公共場所至少保持1 m距離、佩戴口罩、開窗通風、保持手清潔、對著肘部或紙巾咳嗽或打噴嚏、接種疫苗等，同時避免去通風不良或擁擠的地方［3］。

綜上所述，針對Omicron變異株傳染力更強、免疫逃逸能力更高等特點，在疫情防控上應加快推進疫苗接種、加快推進應對新變異株的疫苗研發、加強境外輸入風險管控、堅持常態化疫情防控，以便更好地控制傳染源、切斷傳播途徑、保護易感人群。

作者貢獻：吳俁主要負責文獻的查詢和文章的撰寫；劉玨參與文章的修訂；劉民、梁萬年參與文章的整體構思，負責文章的質量控制及審校，對本文章整體負責。

本文無利益沖突。