間歇性禁食對減重和糖脂代謝作用的研究進展

巴濤，王曉麗，常向云

肥胖是由于長期能量攝入大于能量消耗所致的慢性代謝性疾病［1］。據報道，我國居民超重肥胖率持續上升，已超過50%［2-3］。肥胖及相關代謝性疾病已給社會帶來沉重負擔。近年來，國內外肥胖相關指南均強調通過生活方式干預、藥物治療及手術治療等措施干預肥胖［4-5］。實踐證明，上述治療方案取得的效果不甚理想，且藥物不良反應和手術并發癥的發生也對患者的生命健康造成了嚴重威脅［6-7］。因此，尋求一種新的有效方法以減輕超重/肥胖患者體質量，并改善其代謝紊亂顯得尤為重要和迫切。間歇性禁食（intermittent fasting，IF）是一種正常能量和能量限制（或完全禁食）交替進行的膳食模式，已引起了國外學者的廣泛關注［8］。研究發現，IF不僅能夠減輕體質量，還可改善糖、脂代謝，可一定程度上降低糖尿病、心血管疾病和腦卒中的發病風險，甚至有助于抑制腫瘤生長，預防阿爾茨海默病和帕金森病等［9］。鑒于IF方案種類多樣，且我國研究者對IF可改善肥胖及相關代謝紊亂的關注和重視程度不足，本文在介紹IF常見方案的基礎上，著重闡述IF對體質量控制和糖、脂代謝的影響，并就IF的安全性進行深入分析，旨在為IF在肥胖及其相關疾病治療中的深度運用提供理論依據。

1 IF的種類

1.1 隔日禁食（alternate day fasting，ADF） ADF，即每隔一日完全禁食［10］。ADF是目前研究最多，最為流行，也最具有代表性的IF方案。根據禁食日是否攝入熱量，ADF又可分為完全禁食（complete alternate-day fasting，CADF）和改良禁食（modified alternate-day fasting，MADF）兩種。與CADF方案下禁食日受試者不攝入任何含有熱量的食物不同，MADF方案下，禁食日受試者攝入的熱量控制在平日的25%以內即可［11］。相較于CADF，MADF方案目前應用更為廣泛。MADF的禁食時間一般在30 h和40 h之間［12-13］。若受試者于星期一（第一個攝食日）的24時攝取最后一餐，星期三（第二個攝食日）的6時攝取下一餐，則禁食時間為30 h；而受試者若于星期一（第一個攝食日）的17時攝取最后一餐，星期三（第二個攝食日）9時攝取下一餐，則禁食時間為40 h。ADF的持續周數不同，對人體代謝的影響不盡相同。4周的嚴格ADF（即使處于非禁食日）已被證明可在減輕健康中年人體質量（4.5%）的同時，減少其體內脂肪量（特別是軀干脂肪），改善其脂肪與肌肉的比例，降低其心血管疾病生物標志物水平，并提升其血清β-羥丁酸水平［14］。CAI等［15］發現，在對非酒精性脂肪肝患者進行為期12周的ADF干預后，其血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）水平均明顯減低。而更為長期的ADF（>6個月）可使健康中年人的細胞黏附分子（ICAM-1）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和代謝調節器三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平降低，且低水平的FT3并不會導致甲狀腺功能受損［14］。上述結果均說明ADF可作為治療超重/肥胖及相關代謝性疾病的有效措施。

1.2 周期性禁食（periodic fasting，PF） PF，即一段時期內或每周禁食1～2 d；禁食日限制能量攝入在平日的20%～25%水平，其余時間可以自由攝食［16］。5∶2 IF是PF中最經典的方案，即一周內5 d可以自由攝食，連續或非連續的2 d內攝入的熱量僅占正常所需的1/4～1/3［17］。在PF方案下，受試者無需長時間禁食，即使在禁食日也可少量攝入食物，并且PF允許受試者靈活選擇禁食時間，這也使得PF對受試者日常工作、生活的影響較小。目前，PF正被越來越多的人所接受。PF作為一種飲食治療方法對許多疾病的治療可起到一定的積極作用。研究發現，對于接受冠狀動脈造影的患者，PF能夠改善其新陳代謝、降低其血糖和體質指數（BMI）［18］。同時PF還有助于降低心導管術后患者心力衰竭發生率［19］，可在一定程度上預防心血管疾病和代謝綜合征（MS）的發生、發展。此外，PF還可通過促進正常組織DNA損傷修復、上調細胞自噬通量、提高腫瘤細胞對凋亡刺激的敏感性等方式，提高腫瘤細胞對化療的敏感性，進而有助于提高化療效果，延緩腫瘤的生長或轉移［20］。

1.3 限時禁食（time restricted feeding，TRF） TRF，即在一天中的特定時間段內攝入食物。受試者被要求每日須在規定的時間窗（6～8 h）內攝入食物，其余時間不再攝入任何食物（飲水不限）［21］。TRF僅限制攝食的時間，但不限制食物的種類和熱量，在臨床上易于開展。近年來的研究顯示，TRF在改善肥胖及相關代謝性疾病、抗衰老、抗腫瘤等方面具有一定作用。YE等［22］探究了限時喂養對小鼠腸道微生物區系晝夜節律和肝臟代謝的影響，發現與自由攝食、高脂喂養的小鼠相比，限時、高脂喂養的小鼠體質量增加較少，肝臟脂肪變性較輕，且肝臟中TG水平較低。許多研究也證實了TRF對人體的益處。SUTTON等［23］發現，早期限時進食（early time-restricted feeding，ETRF）可提高糖尿病前期男性患者的胰島素敏感性，降低其血壓，改善其氧化應激狀態。JAMSHED等［24］的研究表明，ETRF使受試者的24 h血糖水平得到明顯改善的同時，有助于促進其生物鐘基因表達，改變其脂質和氨基酸代謝產物的節律性，甚至可增加其細胞自噬能力，進而延緩其衰老。此外，TRF在腎臟腫瘤患者中也顯示出良好的抗腫瘤效果［25］。

1.4 齋月禁食（ramadan fasting，RF） 齋月的歷史可追溯到千年前。迄今，許多宗教仍保留著RF的傳統，但不同宗教齋戒的形式存在差異，其中以伊斯蘭教的RF最具代表性。齋月是伊斯蘭歷第9個月，該月名字意為“禁月”，是穆斯林封齋的一個月。齋月期間，穆斯林每日自破曉至日落均得禁欲、禁食、禁飲（包括水、飲料、藥物等）。有研究者對RF與疾病的關系進行了論證，發現RF可通過改變睡眠、能量代謝及體溫方面的生理節律，減輕中至重度銀屑病患者的疾病嚴重程度［26］。相反地，也有研究報道，RF帶來的睡眠模式、飲食習慣、體力活動改變，可能會對個體的體力、智力及人際社交產生負面影響［27］。盡管有研究表明RF對疾病治療有益，但此模式與宗教密切相關，且不符合大眾的生活規律，因此RF在臨床應用受到一定程度的限制。

2 IF對體質量的作用

IF是目前比較流行的減重方式，其減重作用機制是多方面的，包括轉變能量代謝模式、誘導細胞自噬、調節腸道菌群、改變生理節律等。在饑餓狀態下，機體通過自噬途徑滿足細胞的代謝需求。在IF期間，肝細胞自噬作用增強，可為細胞提供氨基酸、葡萄糖和游離脂肪酸等，以用于生成能量和合成新的大分子［28］。IF還可通過調節腸道菌群減輕體質量。LI等［29］研究發現體質量正常者和超重/肥胖患者腸道菌群構成不同，而IF可促進白色脂肪褐變，并通過塑造腸道微生物區系來減輕肥胖。此外，晝夜節律紊亂所引發的生理節律紊亂也會導致肥胖，而TRF可通過調節晝夜節律基因的表達和腸道微生物構成，防治肥胖及糖脂代謝紊亂［30］。

IF的減重作用已經在臨床試驗中得到證實。現有研究結果顯示，4～24周的嚴格IF可使受試者體質量下降4%～10%［31］。VARADY等［32］在為期10周的研究中發現，無論對于超重/肥胖患者，還是體質量正常者，ADF均能夠減輕其體質量并持續降低其體脂含量。DOMASZEWSKI等［33］發現，6周的TRF干預可降低≥60歲超重女性的體脂率和BMI，且并未對其骨骼肌質量產生不利影響，有利于實現合理、科學減重，即降低體脂率的同時避免肌肉流失。相反地，UROOJ等［34］發現，RF導致的體質量減輕與肌肉質量下降有關。HEILBRONN等［35］也發現，采用ADF方案減重的過程中，隨著脂肪組織的不斷減少，去脂體質量逐漸下降。一項薈萃分析結果顯示，RF可使超重/肥胖人群體質量平均下降1.46 kg，但在禁食結束后的2～5周其體質量呈現反彈趨勢，并且RF對體質量正常者無明顯減重作用［36］。還有學者指出，IF與限制熱量飲食相比，在減重方面發揮的作用并無明顯差異，但IF在維持瘦體質量方面更有優勢［37］。目前，IF對減重的影響仍有爭議，且現有證據還無法證明何種IF方案的減重效果更佳、更持久。造成上述研究結果不一致的原因可能為不同研究中IF的持續時間，研究對象的基礎體質量、年齡、性別、依從性等存在明顯差異。值得注意的是，受試者的依從性是影響IF實施效果的重要因素，而如何提高受試者的依從性是IF方案實施中須突破的難點。

3 IF對糖代謝的作用

許多動物實驗發現，IF有助于降低空腹血糖水平、胰島素水平，并改善胰島素抵抗。BAUMEIER等［38］發現，對新西蘭肥胖小鼠實施4周IF后，IF可通過調節脂滴蛋白組成、降低細胞二酰甘油（DAG），改善高脂飲食誘導的血糖升高和胰島素抵抗。YANG等［39］報道，在高脂飲食喂養的條件下實施ADF可降低小鼠的體質量、血糖，改善其胰島素抵抗和肝纖維化，并抑制其肝臟內Toll樣受體4/NFκB炎癥信號通路。IF還可通過調控腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達來改善機體葡萄糖穩態［40］。腦內BDNF信號通路通過增強肝臟和肌肉細胞對胰島素的敏感性來調節外周葡萄糖水平，而BDNF信號的缺失可能造成糖代謝紊亂［41］。既往研究發現，IF能夠糾正因BDNF不足引起的糖代謝紊亂［42］，但并非禁食時間越長，糖代謝紊亂被糾正的效果越好［43］。MUNHOZ等［43］發現，長時間（24 h）禁食與自由攝食交替12周后，大鼠胰島細胞自由基生成明顯增多，進而誘導其β細胞功能障礙與凋亡，最終導致大鼠體脂量增加，并發生高胰島素血癥。

人體試驗顯示，禁食12～24 h后，機體血漿葡萄糖水平、肝臟葡萄糖輸出下降≥20%［31］。ALLAF等［44］比較了IF和持續熱量限制（continuous energy restriction，CER）在發揮減重、降糖等作用方面的差異，結果顯示，IF組較自由進食組體質量下降明顯，且減重效果差異在短期內（≤3個月）即可顯現；無論是短期干預還是中長期（3～12個月）干預，IF組與CER組血糖和體質量改善情況均無明顯差異，但IF在提高MS患者胰島素敏感性方面具有一定優勢。一項針對MS患者的蛋白質組學研究發現，采用TRF方案干預4周后，受試者的胰島素信號關鍵調控蛋白（VPS8、POLRMT、胰島素樣生長因子結合蛋白-5）上調［45］。雖然受試者的血糖降低不明顯，但其BMI、腰圍和血壓、穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）均有所下降［45］，這也提示TRF可能成為治療MS的有效方法。

4 IF控制糖尿病的作用

雖然IF對糖代謝、胰島素抵抗等具有一定的調節作用，然而能否將其應用于糖尿病治療尚存爭議。ARNASON等［46］發現，對糖尿病患者實施為期2周的TRF，可使機體胰島素介導的葡萄糖攝取能力明顯增強，進而可降低其血糖水平。BESHYAH等［47］研究結果顯示，RF在改善糖尿病患者血糖水平的同時，并未增加其酮癥酸中毒的發生風險。也有研究報道，糖尿病患者在RF期間血糖情況既未惡化也未改善，但該項研究并未對1型糖尿病和2型糖尿病進行明確的區分［48］。一項關于睡眠行為的研究結果顯示，RF期間糖尿病患者的睡眠時間縮短、睡眠質量下降，尤其以男性糖尿病患者更為明顯，這可能導致糖尿病患者血糖控制不佳，并增加其低血糖的發生風險［49］。有學者指出，RF期間糖尿病患者無法規律進食和使用降糖藥物，將會造成其血糖大幅度波動（夜間過度進食使得血糖升高，而日間禁食又可能誘發低血糖），特別是對于需注射胰島素的患者而言，RF令平穩控制血糖變得更為困難［50］。關于IF對糖尿病患者的降糖作用及其安全性，目前還缺乏高質量的臨床研究結果加以證實，但不可否認的是IF可通過改善肥胖和胰島素抵抗，改善糖尿病患者的健康狀況。

5 IF對脂代謝的作用

脂肪是機體重要的儲能和供能組織。在能量攝入不足或短暫禁食的狀態下，機體會發生“代謝轉換”，即細胞耗盡其可快速獲得的糖類能量儲存后，會通過較慢的代謝過程開始將脂肪轉化為能量。IF使這種“代謝轉化”周而復始地發生，有利于降低體脂，改善血脂譜。同時IF能夠減少內臟脂肪，加速皮下脂肪的脂解作用，降低血漿TG、TC和游離脂肪酸的水平。動物實驗發現ADF可通過調節腸道微生物區系，選擇性上調米色細胞中單羧酸轉運蛋白1的表達，進而促進米色脂肪形成，從而改善肥胖、胰島素抵抗和肝臟脂肪變性［51］。脂聯素（adiponectin，ADPN）和瘦素（leptin，LP）是由脂肪細胞分泌的內源性生物活性多肽或蛋白質。IF可通過增加ADPN基因表達，降低LP基因表達，使小鼠皮下脂肪細胞褐變，從而促進小鼠脂肪產熱，改善小鼠脂肪組織的炎性狀態［52］。同時，晝夜節律改變對機體LP、ADPN、胰島素等的水平也有影響。在實施RF期間，睡眠和活動模式的變化可使受試者體內ADPN水平升高，進而可促進其骨骼肌細胞的脂肪酸氧化［53］。此外，臨床研究還發現，ADF對降低LDL-C水平、升高高密度脂蛋白膽固醇水平有一定優勢［54-55］；PF可明顯降低MS患者體脂量［56］；短期TRF對促進白色脂肪組織褐變效果明顯，并可通過調節沉默調節蛋白5（SIRT5）水平和提升循環中琥珀酸水平來促進脂肪代謝［57］。由此可見，采用不同的IF模式，受試者的臨床獲益可能不同。因此，在為患者制定IF方案時應高度關注其個體需求，注重個體化和差異化。

6 IF的安全性

雖然大量研究證實了IF在預防和治療疾病中發揮的積極作用，但IF并非絕對安全，醫務人員須高度關注IF引起嚴重不良反應的風險。在IF初期，受試者需忍受饑餓，可能出現注意力不集中、頭暈、低血糖、便秘、輕微的認知不良等［58］。因此，醫務人員需要嚴格把握IF療法的適應證和禁忌證，在實施干預方案時須遵循循序漸進、動態評估與靜態評估相結合的原則。一項多中心觀察性研究發現，IF聯合服用降糖藥物可能導致糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者，發生嚴重低血糖，甚至導致其死亡［59］。故對于易發生低血糖的患者，應盡可能避免采用IF療法來治療肥胖及相關代謝性疾病。CARTER等［60］建議，對于糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%的糖尿病患者，實施IF療法時需要停用降糖藥物；而對于HbA1c在7%和10%之間的糖尿病患者，僅在禁食日停用降糖藥物即可，這將有助于減少低血糖的發生。此外，在老年人群中，IF更容易引發低血糖，進而誘發心血管事件［61］。因此，在判斷患者能否采用IF療法進行疾病干預時，須充分考慮患者的年齡和基礎疾病。

7 小結與展望

肥胖及相關代謝紊亂正嚴重威脅著人類的健康。本文在介紹IF常見方案的基礎上，針對IF在減輕體質量，改善血糖、血脂等方面發揮的作用及IF療法的安全性進行了綜述。既往大量的基礎、臨床研究已證實，IF可作為一種經濟、有效、可行的減重方法。IF除了可應用于肥胖、糖尿病、MS等代謝性疾病的防治外，還有望成為防治心血管疾病、腫瘤、神經退行性疾病等的重要輔助措施，但IF在臨床上的推廣仍然面臨挑戰。現仍缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究/前瞻性研究對IF長期實施的效果和安全性加以證實，且仍有諸多關鍵、核心問題等待充分解答，如IF作用的具體分子機制、IF及各IF方案的適用人群、IF的最佳療程、不同IF方案治療肥胖及相關代謝紊亂的效果差異等。此外，在精準化醫療的大背景下，醫務人員在為超重/肥胖患者制定治療方案時，不應僅將目光局限于IF，應將IF與適度鍛煉、高蛋白飲食、健康宣教等措施緊密結合，從多維度審視、治療肥胖及相關代謝性疾病。同時，針對不同類型的超重/肥胖患者，應致力于為其制定個體化、精準化的減重方案，并給予其適當鼓勵及心理干預，以期達到減重效果最優化、體質量維持長期化這一目標。因此，個體化IF方案的制定與實施應是未來研究的重點。

作者貢獻：巴濤負責文獻資料收集、論文撰寫；王曉麗負責選題確立、論文修訂，并提供經費支持；常向云負責研究指導，并對文章監督管理。

本文無利益沖突。