格蘭杰因果分析觀察酒精依賴患者杏仁核與全腦效應連接特點

王晨陽，劉宴池，趙洪增*，趙力聰，李 杰，高 燕，桑德恩，李文慧，王傳升

(1.新鄉醫學院第二附屬醫院醫學影像科，3.精神五科，河南 新鄉 453002；2.鄭州大學附屬兒童醫院兒童保健科,河南 鄭州 450018)

酒精依賴指飲酒時間和量均超過一定限度，導致大腦結構、功能變化，并出現軀體化和戒斷癥狀等臨床表現[1]。作為調節大腦情感中心、情緒邊緣系統的中繼站，杏仁核活動增強和減弱是酒精依賴較為重要的神經影像學表現[2]。格蘭杰因果分析(Granger causality analysis, GCA)用于描述腦功能區域間交互作用及與認知相互影響具有較大優勢[3]。本研究采用GCA觀察酒精依賴患者杏仁核與全腦其他腦區效應連接特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2021年9月—2022年5月因酗酒出現精神、行為等異常并影響家庭生活而就診于新鄉醫學院第二附屬醫院并確診酒精依賴的患者(病變組)。納入標準：①漢族，18～55歲，右利手，符合《國際疾病分類第十一次修訂本(ICD-11)》酒精依賴診斷標準[4]；②簡易智能精神狀態檢查表(mini-mental state examination, MMSE)評分≥24分；③遵醫囑戒斷酒精1周，且戒斷癥狀較輕；④可配合完成檢查。排除標準：①MR檢查禁忌證；②罹患器質性或神經系統疾病；③其他精神活性物質依賴或行為成癮史；④重大軀體疾病病史或精神障礙家族史。另納入性別、年齡、受教育程度及飲酒年限等均與病變組相匹配的右利手健康志愿者為對照組。本研究經醫院倫理委員會批準；受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens 3.0T MR成像儀，12通道頭部線圈。囑受試者仰臥，閉目但保持清醒并盡量不做思考，完成頭部常規MR平掃后行頭部靜息態功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)及高分辨率T1全腦結構像掃描，排除頭部平移>2 mm和/或轉動>2°者。參數：rs-fMRI梯度回波平面成像(echo planar imaging, EPI)，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 220 mm×220 mm，FA 90°，矩陣 64×64，層厚4 mm，層間距0.6 mm，層數33，共240個時間點；高分辨率T1結構像，矢狀位3D梯度回波序列，TR 2 530 ms，TE 2.43 ms，FA 7°，FOV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，層間距0.5 mm，時間26 min。

1.3 數據預處理及GCA 采用DPARSF_4.0軟件，完成剔除前10個時間點、時間層校正、頭動校正、空間標準化、圖像平滑、去線性漂移、低頻濾波及剔除協變量等數據預處理。于自動解剖標記(automated anatomical labeling, AAL)模板中分別選取左、右側杏仁核作為種子點，并于其中勾畫半徑3 mm的ROI。以REST內置GCA法評估種子點時間序列與全腦每個體素時間序列的因果效應：定義雙側杏仁核的平均時間序列為種子點時間序列X、全腦每個體素時間序列為Y，X到Y效應連接為正值表示杏仁核內活動在同一方向上對大腦活動存在因果效應，呈負值代表在反方向上存在因果效應[5]；對每個種子點分析2次，分別為該種子點對全腦其他體素的因果效應、全腦其他體素對該種子點的因果效應。最后采用FisherR-to-Z變換將得到的體素水平效應連接轉化為Z圖并行統計分析。

1.4 臨床評估量表 于MR檢查當日以貝克抑郁量表(Beck depression inventory, BDI)、貝克焦慮量表(Beck anxiety inventory, BAI)和匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)進行臨床評估。

1.5 統計學分析 采用SPSS 26.0統計分析軟件。以±s表示符合、中位數(上下四分位數)表示不符合正態分布的計量資料，分別行t檢驗、秩和檢驗；以雙樣本t檢驗比較GCA值后，采用高斯隨機場(Gaussian random field, GRF)進行校正(體素水平P<0.01、簇水平P<0.05)。以Spearman相關性分析評估腦區效應連接與臨床各量表及患者飲酒特征的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

病變組53例均為男性，年齡24～54歲，平均(37.1±8.0)歲；首次飲酒年齡10～27歲，中位年齡17.0(15.0，18.0)歲；酒精依賴年限1～15年，中位年限4.8(2.7，7.0)年；對照組67名均為男性，年齡20～54歲，平均(39.6±8.8)歲。

2.1 一般資料 組間受試者年齡、受教育年限及飲酒年限差異均無統計學意義(P均>0.05)，而病變組BDI、BAI及PSQI評分均高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 酒精依賴患者與健康人一般資料比較

2.2 杏仁核效應連接 病變患者腦區效應連接見圖1。病變組左側杏仁核至左側顳中葉、左側眶部額上回、Cerebelum_6_R、右側顳上回、右側中扣帶回效應連接高于對照組(P均<0.05)；而右側杏仁核至左側海馬旁回和右側丘腦效應連接弱于對照組(P均<0.05)，見圖2、3及表2、3。病變組Cerebelum_6_R至左側杏仁核效應連接高于對照組(P<0.05)，見表4、圖4。

圖1 GCA所示酒精依賴患者腦區效應連接示意圖 (藍線代表右側杏仁核至左側海馬旁回、右側丘腦效應連接減弱；紅線代表左側杏仁核至左側眶部額上回、左側顳中葉、右側顳上回、右中扣帶回效應連接增強，以及左側杏仁核與Cerebelum_6_R雙向效應連接增強)

圖2 酒精依賴患者左側杏仁核至全腦效應連接增強腦區 (白-黃-紅-黑表示效應增強程度逐漸增大)

圖3 酒精依賴患者右側杏仁核至全腦效應連接減弱腦區 (深藍-淺藍表示效應減弱程度逐漸增大)

圖4 酒精依賴患者全腦至左側杏仁核效應連接增強腦區 (白-黃-紅-黑表示效應增強程度逐漸增大)

表2 酒精依賴患者左側杏仁核至全腦效應連接增強腦區

表3 酒精依賴患者右側杏仁核至全腦效應連接減弱腦區

表4 酒精依賴患者全腦至左側杏仁核效應連接增強腦區

2.3 相關性分析 病變組左側杏仁核至右側中扣帶回效應連接與BAI(r=0.409，P=0.002)及BDI評分(r=0.422，P=0.002)均呈正相關，左側杏仁核至Cerebelum_6_R效應連接與酒精依賴年限(r=-0.297，P=0.031)及PSQI評分(r=-0.344，P=0.012)均呈負相關。組間其他差異腦區效應連接與臨床各量表及患者飲酒特征均無明顯相關(P均>0.05)。見圖5。

圖5 組間存在差異腦區的效應連接與臨床各量表及飲酒特征相關性散點圖 A.左側杏仁核至右側中扣帶回效應連接與BAI評分； B.左側杏仁核至右側中扣帶回效應連接與BDI評分； C.左側杏仁核至Cerebelum_6_R效應連接與酒精依賴年限； D.左側杏仁核至Cerebelum_6_R效應連接與PSQI評分

3 討論

杏仁核位于顳葉海馬回溝深面、側腦室下角頂端前方，經Papez環路與扣帶回、海馬旁回及海馬等邊緣系統其他腦結構相聯系，并與新皮層、丘腦等構成中腦-皮質-邊緣環路，后者于負性情緒刺激下可被激活[6]。亦有研究[7]發現前扣帶回與杏仁核、中腦、海馬及中扣帶回構成杏仁核-扣帶回環路，參與酒精依賴患者負性情緒調節；其中，杏仁核為調節情緒環路的核心節點，其活動增強可激活下丘腦-垂體軸、抑制蛋白激酶A，促進促腎上腺皮質激素、腎上腺素和皮質醇激素釋放，增加患者對酒精獎賞渴求的焦慮情緒，從而誘導其攝入酒精。杏仁核活動增強亦可見于伴抑郁癥的酒精依賴小鼠[8]。本研究發現病變組BAI及BDI評分顯著高于對照組，且二者均與左側杏仁核至右側中扣帶回效應連接增強呈正相關，可能長期攝入酒精導致中扣帶回調節杏仁核功能受損并形成尋求酒精以減輕負性情緒的惡性循環。此外，杏仁核所在邊緣系統涉及扣帶回行為-學習環路[9]，此亦為酒精依賴患者情緒相關調節行為異常的原因之一。

長期戒斷酒精的酒精依賴患者多伴失眠、焦慮癥狀，與小腦、杏仁核組蛋白乙酰化減少密切相關[10]。既往研究[11]表明，酒精可損害小腦γ-氨基丁酸系統，使其結構萎縮、功能下降，導致共濟失調、前庭控制障礙等臨床癥狀，可能作為藥物治療酒精依賴的新靶點。本研究發現病變組PSQI評分高于對照組，且左側杏仁核至Cerebelum_6_R雙向效應連接增強，并與PSQI評分及酒精依賴年限呈負相關；提示長期攝入酒精可造成小腦結構功能受損及杏仁核代償性活躍，而杏仁核至Cerebelum_6_R效應連接可能參與情緒調節相關的睡眠障礙。

丘腦是與認知、情緒功能相關的小腦環路和Papez環路的關鍵節點；長期攝入酒精可致硫胺素缺乏，使丘腦、海馬區和額葉皮質神經退化，致上述環路連通性降低[12]。作為中腦-邊緣環路重要節點，情緒記憶編碼相關的海馬旁回與杏仁核功能連接減弱亦與酒精依賴有關[13]。酒精通過活化杏仁核γ-氨基丁酸而抑制前額葉皮質的情緒和認知功能，使杏仁核-前額葉皮質環路功能受損，導致認知情緒調節功能異常[14]。

本研究發現酒精依賴患者右側杏仁核至右側丘腦、左側海馬旁回效應連接減弱，提示長期攝入酒精可導致丘腦、海馬旁回功能受損，監管酒精依賴行為不力，且可能為解釋酒精依賴患者戒斷期出現與情緒、認知記憶障礙相關的復飲行為提供新依據。也有學者[15]認為長期飲酒可降低γ-氨基丁酸受體的敏感性，引起酒精戒斷癥狀和神經興奮性毒性，導致類似顳葉癲癇發作癥狀；此或為酒精依賴患者戒斷期出現意識障礙、幻視及幻聽等癥狀的原因。

本研究的局限性：樣本量有限，受試者均為男性，且未分析酒精戒斷期間所用藥物對大腦網絡連接的影響及與臨床癥狀的關系，有待后續加以完善。

綜上，酒精依賴患者杏仁核與左側顳中葉、左側眶部額上回、Cerebelum_6_R、右側顳上回、右側中扣帶回、左側海馬旁回及右側丘腦存在效應連接異常，且與負性情緒相關。