功能MRI研究意識障礙進展

歐陽烽，陳 曄，尹明雪，王 博，曾獻軍

(南昌大學第一附屬醫院影像科，江西 南昌 330006)

人類意識包括覺醒狀態和意識內容；覺醒與投射到丘腦和皮層神經元的上行網狀激活系統有關，而意識則主要取決于丘腦、大腦皮層及其連接的功能完整性。腦網絡指大腦內不同皮質區域通過結構或功能連接而形成的網絡模式[1]，按其靜息態下內在活動程度可分為不同神經網絡。意識障礙(disorders of consciousness, DOC)包括最低意識狀態(minimally conscious state, MCS)、無反應性覺醒狀態綜合征/植物狀態(unresponsive wakefulness syndrome/vegetative state, UWS/VS)及昏迷[2]，以維持覺醒和意識的神經網絡中斷為其特征性表現[3]，或亦為意識受損的潛在神經生物學機制[4]。

目前對于DOC的具體病理生理學機制仍未完全明了，主要原因在于缺乏能夠客觀反映其腦網絡機制演變過程的神經成像方法。臨床行為評分量表、CT及MRI等可提供DOC相關信息，而PET/CT、功能MRI(functional MRI, fMRI)、腦電圖(electroencephalogram, EEG)和經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)等處于探索中的神經成像技術可彌補其不足[5]。本文就fMRI研究DOC進展進行綜述。

1 DOC腦網絡fMRI表現

fMRI技術興起于20世紀90年代，通過建立神經血管耦合機制可產生血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)信號，以反映大腦內在功能活動，目前主要用于探索認知及精神疾病。人腦主要通過多個高效而精細的區域網絡模式控制意識運行，主要包括視覺網絡(visual network, VIN)、聽覺網絡(auditory network, AUN)、執行控制網絡(executive control network, ECN)和軀體運動網絡(somatic motor network, SMN)等[6]。以往多基于腦功能網絡的組織結構劃分腦網絡區域，較少考慮腦區功能狀態的影響，且相關研究多進行組間分析，個體間的差異常被忽略。近年JI等[7]采用fMRI，基于皮質網絡組織的神經生物學原理進行多模態全腦網絡分割，在一定程度上彌補了既往分割方式的不足。

覺醒度相關神經影像學研究主要以DOC患者為觀察對象，意識相關研究則多針對處于完全清醒狀態下的健康受試者[8]。近期有學者[9-11]比較DOC患者、清醒非DOC志愿者及接受深度麻醉非DOC志愿者的靜息態fMRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)表現，以觀察其意識特異性大腦區域和網絡，結果顯示人類意識基于大腦整合和功能多樣性之間的時空動態性[9]，且主要依賴于默認模式網絡(default-mode network, DMN)和背側注意網絡(dorsal attention network, DAN)的動態平衡及拮抗[10]；而包含輔助運動區(supplementary motor area, SMA)、前扣帶回膝下側區(supragenual anterior cingulate cortex, SACC)、雙側緣上回(supramarginal gyrus, SMG)和左側顳中回(left middle temporal gyrus, LMTG)的大腦高階感覺運動回路區域亦對維持意識具有重要作用：無意識狀態下，上述區域之間的度中心性(degree centrality, DC)和功能連接(functional connectivity, FC)值均顯著降低，且后者與意識水平顯著相關[11]。

2 fMRI診斷及評估DOC

內在腦活動(intrinsic brain activity, iBA)在人腦功能中具有核心作用。CAO等[15]的fMRI觀察結果顯示，DOC患者后DMN、感覺網絡及軀體運動網絡FC降低，提示iBA波動變化有助于診斷DOC。YU等[16]針對UWS/VS患者、MCS患者及健康人，基于fMRI比率低頻振幅方法(fractional amplitudes of the low-frequency fluctuation, fALFF)和動態fALFF(dynamic fALFF, dfALFF)觀察區域腦活動強度及其穩定性，發現上述fMRI方法均有助于診斷DOC。DEMERTZI等[17]采用fMRI 觀察MCS與UWS/VS患者，發現根據聽覺和視覺皮質間的FC值可準確加以區分。

一項fMRI研究[18]基于連接組預測建模(connectome-based predictive modeling, CPM)，采用時間延遲估計(time delay estimation, TDE)方法對DOC患者進行臨床評分，發現其性能優于昏迷恢復評分量表(coma recovery scale-revised, CRS-R)，其中小腦和前額葉皮層為關鍵區域，提示可使用iBA對DOC患者進行臨床評分。QIN等[19]采用fMRI，基于DMN、ECN和突顯網絡(salience network, SN)分析不同意識水平腦損傷患者與健康人的靜息態FC模式，發現利用SN、尤其前扣帶回膝部-左前島葉(supragenual anterior cingulate cortex-left anterior insula, SACC-LAI)FC值可有效區分有意識狀態與無意識狀態(即UWS/VS)；而DMN、特別是后扣帶回皮質-左外側頂葉皮質(posterior cingulate cortex-left lateral parietal cortex, PCC-LLPC)FC值則與意識恢復有關。

此外，臨床各種評分量表，如格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale, GCS)及CRS-R等，亦可用于評估DOC，主要通過觀察患者的睜眼、語言及運動反應評估其意識狀態，由于主要依賴醫師的主觀判斷，結果的可靠性相對較低，且因無法反映細微的意識變化而易誤診[20]。有學者[5,21]提出，聯合應用CRS-R等高敏感性量表與fMRI等神經成像技術觀察DOC患者隱匿意識，可顯著提高診斷效能。

3 fMRI預測DOC預后

實驗室檢查指標為評估DOC患者預后的重要依據，但用于預測嚴重創傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)、心跳呼吸驟停(cardiopulmonary arrest, CPA)及卒中所致DOC患者預后的可靠性較低[22-24]。既往研究[25]顯示，fMRI指標——FC值可用于預測行為特征、精神及神經系統疾病。上升喚醒網絡(ascending arousal network, AAN)由連接腦干被蓋、下丘腦、丘腦及基底前腦的皮層下通路組成，為人類意識的重要組成部分[26]；研究[27]表明，采用BOLD-fMRI和彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)評估AAN結構和FC模式有助于預測急性TBI、CPA及卒中所致DOC患者的預后。PUGIN等[28]以rs-fMRI及機器學習方法進行研究，發現預后良好的CPA昏迷DOC患者的皮質-皮質FC值顯著高于預后較差者。

YU等[24]根據格拉斯哥結局擴展評分量表(Glasgow outcome scale-extended, GOS-E)將51例DOC患者分為有意識組和無意識組，基于支持向量機(support vector machine, SVM)分類器、聯合實驗室檢查指標與rs-fMRI指標[FC、DC、介數中心性(betweenness centrality, BC)]建立4個預測預后模型，其中實驗室指標與上述3個fMRI指標聯合模型預測DOC患者預后的準確率最高，而單個指標預測模型中，基于FC者準確率最高。BOLTZMANN等[29]對UWS/VS患者和健康人施加音樂或負面聽覺刺激，基于fMRI種子點功能連接方法進行觀察，發現上述刺激均可調節UWS/VS患者大腦活動。

此外，DOC意識恢復可能存在一定規律。KOWALSKI等[30]發現，DOC最初多發生于TBI患者中，不同程度TBI所致的DOC患者，其意識恢復可能遵循特定時間框架，此恢復軌跡可為臨床制定治療方案提供幫助。

4 小結與展望

神經成像技術、尤其fMRI有助于觀察DOC患者不同意識層次及意識恢復狀態的腦網絡特征，可用于診斷DOC及預測預后。未來還需進行更多研究，以充分了解皮層與皮層下網絡整合喚醒意識的機制及維持、恢復意識的關鍵網絡，進一步輔助臨床診斷、評估及治療DOC。