王素梅治療兒童抽動障礙處方用藥規律及演變的多維度分析

王靜，谷曉紅，駱長永，王振東，路晨，韓枝彤，郝宏文，劉鐵鋼，白辰，吳力群，指導：王素梅

1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078

抽動障礙（tic disorders，TD）是一種起病于兒童時期、以抽動為主要表現的神經發育障礙疾病[1-4]。對我國1992-2010年的13項流行病學研究Meta分析顯示，中國短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征（tourette syndrome，TS）的患病率分別為1.7%、1.2%和0.3%[5]。TD病程長，病情易反復，部分患兒的病情甚至可延續至成年，其臨床表現多樣，共患病復雜，嚴重影響學習生活與身心健康。目前TD的病因并未明確，對治療藥物的選擇尚無統一標準[6-8]。中醫藥治療TD療效顯著，可顯著減少甚至完全控制抽動癥狀，改善共患病，降低復發率，有一定的優勢[9]。

王素梅教授為北京中醫藥大學東方醫院兒科主任醫師，第五批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、第四批北京市級老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、北京中醫藥傳承“雙百工程”指導老師、首都國醫名師。王教授治療兒童TD積累了豐富的臨床經驗。本研究對2015-2021年王教授治療兒童TD的醫療數據進行真實世界研究，采用描述統計、層次聚類、流年變化分析、核心方分析等多維度綜合分析方法總結王教授治療兒童TD的用藥規律，并總結基本學術思想及演變情況，為傳承名老中醫學術思想提供新的分析思路。

1 資料與方法

1.1 數據收集與處理

從北京中醫藥大學東方醫院信息系統（HIS）中獲取王教授2015年1月-2021年9月治療兒童TD的診療數據。篩選治療兒童TD的中藥處方，剔除中成藥及與治療TD無關的數據。導出TD患兒的一般臨床信息和中藥處方信息，包括患者年齡、性別、中藥處方等，建立王教授治療兒童TD數據庫。由雙人對數據結構進行規范，將其整理為有固定格式的數據庫（基本結構包括門診號碼、就診日期、出生日期、性別、診斷、處方等）。由雙人根據《中華人民共和國藥典》[10]和《中藥學》[11]分別對結構規范化數據庫中的用藥信息進行相應處理，并梳理處方中藥的性味歸經。2位研究人員單獨完成信息錄入工作并進行對照核實。

1.2 一般信息處理

應用Excel2019軟件分析患者臨床資料，包括診次的年度分布、年齡分布和性別分布。

1.3 處方多維度分析

對處方藥物藥性、藥味和歸經進行整體描述性分析。再對頻次前30位的中藥進行聚類分析和流年變化分析，獲得穩定中藥組合及其歷年變化趨勢。通過關聯規則分析獲得近2年核心處方。應用R-Studio3.6.2、Mul-Charts1.8、Adobe Illustrator CC 2019進行數據分析和圖形繪制。

1.3.1 描述性分析

藥性包括寒、熱、溫、涼、平，藥味包括酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡。歸經共十二條經絡，分為陰經和陽經2個類別。對所有中藥進行藥性、藥味及歸經可視化分析。

1.3.2 聚類分析

應用層次聚類算法，將每一味中藥作為一個聚類，根據對象間的相似性度量，可在眾多個體化處方中獲得穩定的、有規律的新類別。運用歐幾里德度量法計算藥物之間的相似性，對出現頻次前30位的中藥進行聚類分析。

1.3.3流年變化分析

流年變化分析是指通過歸一化計算藥物逐年占比，分析藥物隨時間演進的變化趨勢。對藥物頻次排名前30位的中藥進行分析。逐年計算各中藥及藥物歸經當年占比情況，再進行合并后分析。持續占比較高的中藥提示可能為治療兒童TD的核心中藥，可體現基本處方用藥；占比逐年增加或減少的中藥可體現處方用藥的演變情況。根據處方用藥及歸經情況可總結其學術思想及演變。

1.3.4 核心藥物分析

Apriori關聯規則算法是利用頻繁項集方法計算事物之間關系的算法。用以分析中藥在兒童TD治療中明確的規則，并獲得核心藥物。對王教授最近2年的處方用藥進行核心藥物分析，每味中藥都被當作一個項集（Itemset），每首處方被當做事項（Transaction），找出處方中的頻繁項集并挖掘藥物之間的關聯規則，篩選出支持度較高的藥物關聯網絡，最終發現核心處方。

2 結果

2.1 一般信息

共獲得TD患兒病例4 165例，共計14 219診次，經篩選得到處方13 922首。其中男性11 374診次、女性2 845診次，男女比例4∶1。年診次約2 000，2021年1月1日-9月30日診次為1 520。6～11歲診次較多，分別為1 508、1 707、1 900、1 642、1 539、1 167次。不同年份診次及年齡段分布見本文OSID碼。

2.2 中藥性味歸經

13 922首處方涉及中藥323種，頻次總計265 300次，每首處方平均含19.1味中藥。中藥藥味頻次最多的是辛味（134 387次），其次是甘味（127 352次）、苦味（104 763次）、咸味（19 043次）、酸味（19 316次）、淡味（8 867次）、澀味（5 202次），見圖1A。藥性以溫性中藥頻次最高（100 063次），其次為寒性（73 106次）、平性（69 306次）、涼性（21 347次）、熱性（549次），見圖1B。藥物歸經主要為陰經，陰經中排名前3位分別為肝經（147 085次）、肺經（114 545次）和脾經（108 574次），陽經排名前2位為胃經（71 673次）和膀胱經（29 501次），其次為膽經23 330次、大腸經13 968次，其余歸經頻次均小于5 000次，見圖1C。

圖1 13 922首王素梅治療兒童TD處方中藥性味歸經分析

2.3 層次聚類

采用層次聚類方法可發現治療兒童TD的潛在藥物群組。頻次前30位的中藥聚類出2個可能的穩定組方（見圖2）。藥物群組1：防風、葛根、鉤藤、石菖蒲、陳皮、谷精草、川芎、茯苓、法半夏、伸筋草、白芍、太子參、麩炒白術、木瓜、山藥。藥物群組2：羌活、桂枝、北柴胡、竹茹、牡丹皮、夏枯草、桔梗、熟地黃、當歸、炒梔子。炒僵蠶、天麻、地龍、全蝎、烏梢蛇也為常用配伍用藥。13 922首處方中有2 859首處方完全包含群組1，占20.53%；群組2在處方中未出現；烏梢蛇、全蝎、地龍、天麻、炒僵蠶為王教授臨床治療兒童TD的常用藥物。

圖2 13 922首王素梅治療兒童TD處方高頻用藥聚類（頻次前30位）

2.4 流年變化

王教授治療兒童TD多用肝經、脾經、肺經藥。隨時間推演，肝經用藥使用占比逐漸增加，脾經用藥占比下降，見圖3。對頻次前30位中藥進行流年變化繪圖（見圖4）可見，防風、葛根、鉤藤、石菖蒲、陳皮、谷精草、川芎等在2015-2021年占比持續較高，提示王教授治療兒童TD始終應用息風止痙化痰藥物；茯苓、麩炒白術、山藥隨時間推移占比逐漸減少，天麻、炒僵蠶、北柴胡占比逐漸升高，提示王教授治療兒童TD從肝、脾論治，且隨時間推移強化了從肝論治。

圖3 13 922首王素梅治療兒童TD處方時間-藥物歸經變化趨勢

圖4 13 922首王素梅治療兒童TD處方高頻用藥流年變化（頻次前30位）

2.5 核心藥物

采用Apriori關聯規則算法分析王教授近2年2 890首處方關聯規則。將數據進行Transactions轉換，排名前10位的頻繁項集為鉤藤、葛根、防風、天麻、麩炒僵蠶、伸筋草、石菖蒲、谷精草、白芍、陳皮（見圖5A）。設置支持度為0.2、置信度為0.7，共發現關聯規則251個（見圖5B），對支持度前30位的關聯規則進行可視化展示（見圖5C），可見防風、葛根、鉤藤、伸筋草、石菖蒲、谷精草、炒僵蠶關聯度最強，為核心處方。

圖5 近2年2 890首王素梅治療兒童TD處方藥物關聯規則

3 討論

根據臨床癥狀，兒童TD屬中醫學“慢驚風”“筋惕肉瞤”“痙證”等范疇。《小兒藥證直訣》云：“凡病或新或久，皆引肝風。風動則上干頭目，木屬肝，肝風入于目，上下左右如風吹，不輕不重，兒不能任，故目連眨也。”TD病因錯綜，病機復雜，病因未明確。本研究顯示，王教授治療兒童TD的處方中溫性藥物使用頻次最多，藥味以辛、甘、苦為主，多歸肝經、脾經。《幼科發揮·五臟虛實補瀉之法》有“肝常有余，脾常不足……蓋肝乃少陽之氣，兒之初生，如木方萌，乃少陽生長之氣，以漸而壯，故有余也。腸胃脆薄，谷氣未充，此脾所以不足也”，故治兒童應順應其生生之氣，不宜拘泥收斂固澀之酸，而應辛散其郁結之氣、甘緩其痙攣之急、苦瀉其余之火，且辛能行氣行血，有血行風自滅之意。

王教授治療患兒的人口學特點顯示，就診次數男童為女童的4倍，可能的解釋為兒童TD的發病率男童高于女童[12]。年齡分析結果顯示，6～11歲就診次數最多，與目前報道的該年齡段發病率較高的情況[13]基本一致，可能與TD病因的發育假說[14-16]有關。在6歲時出現就診高峰，除年齡外，還可能與入學前情緒緊張、環境變化等因素有關。在年度診次分析中并未出現就診診次逐年升高的現象，與既往報道的TD患兒數量逐年增多[17]不一致，可能與王教授門診量飽和有關[18]。

層次聚類分析顯示，藥物群組1為穩定組方，其藥物組成與王教授經驗方健脾止動方吻合。全方重心偏于健脾祛風，合化痰、平肝之品，標本同治，補瀉兼施[19]。臨床應用祛風止痙、健脾化痰可明顯減少運動性抽動及發聲性抽動的抽動類型，減輕抽動頻度、強度、復雜程度和對生活行為的影響程度，改善患兒情志，減少復發，無明顯不良反應[9]。藥物群組2為王教授臨床常用加減中藥，如患兒性格內向或脾氣急躁、胸悶喜嘆息加北柴胡、桂枝，形體偏瘦、五心煩熱加牡丹皮、地黃、炒梔子，咽部不適有痰加竹茹、夏枯草、桔梗。炒僵蠶、天麻、地龍、全蝎、烏梢蛇為臨床常用治療兒童TD以動物藥為主的藥物組合。

對頻次排名前30位的藥物2015-2021年使用占比進行動態展示，流年變化圖顯示，藥物群組1整體占比持續較高，說明祛風止痙化痰、健脾平肝之法貫穿王教授治療兒童TD的始終。但從流年變化圖中可以看到，藥物群組1中的一些中藥占比發生變化，如茯苓、麩炒白術、山藥占比逐年減少，這可能提示王教授逐漸減少了歸脾經用藥。天麻、炒僵蠶、北柴胡占比逐漸升高，提示其近年增加了歸肝經的用藥比例。王教授認為，現代兒童學習任務重、精神壓力大，社會家庭等因素導致患兒心情郁悶，在健脾同時加用一些平肝、疏肝之品往往效果較好，脾虛貴在運脾。王教授對治療兒童TD的蟲類藥進行調整，如減少地龍、烏梢蛇的使用，加用炒僵蠶，功效由祛風濕、通經絡調整為息風止痙、祛風化痰。由此提示，王教授治療兒童TD立法以息風止痙化痰為主，在延續健脾止動的同時強化了從肝論治。

核心藥物方面，本研究利用Apriori關聯規則算法對王教授近2年治療兒童TD的處方進行分析，結果顯示，鉤藤、葛根、防風、天麻、炒僵蠶、伸筋草、石菖蒲、谷精草、白芍、陳皮為近2年使用頻次最高的藥物，其中防風、葛根、鉤藤、伸筋草、石菖蒲、谷精草、炒僵蠶組成核心處方。防風祛風解表、止痙，葛根通經活絡，鉤藤息風定驚、清熱平肝，伸筋草祛風除濕、舒筋活絡，石菖蒲開竅豁痰，谷精草疏散風熱、明目退翳，炒僵蠶息風止痙、祛風止痛、化痰散結。上藥多為歸肝經中藥。該結果驗證了流年變化分析顯示的王教授治療兒童TD的學術思想演變。

本研究采用多維度分析方法，展示藥物頻次、藥性、藥味、歸經情況，流年變化分析可觀察核心藥物比重的逐年變化情況，為全面系統動態地總結名醫經驗和處方用藥規律提供了參考。王教授認為，TD雖表現為五臟功能失調，但其病位主要在脾、肝。正如《素問·至真要大論篇》有“諸風掉眩，皆屬于肝”。又因小兒“脾常不足，肝常有余”，土虛木亢，而致肝風內動，或脾失健運，痰濕內生，痰阻經絡，引動肝風而致肌肉抽動、風痰上擾咽喉則怪聲連連，上擾神竅則穢語不休。故本病病機主要為脾虛肝亢、風動痰擾，證屬本虛標實，治以息風止痙化痰。王教授認為，臨證應針對癥狀發生的部位不同加用相應藥物，以取得更好的治療效果。如聳鼻、吸鼻明顯加辛夷、蒼耳子通竅祛邪；眨眼明顯加谷精草、密蒙花、木賊疏風明目；喉中怪聲加錦燈籠、青果、射干、烏梅利咽；四肢抽動用桑枝、桂枝、雞血藤、全蝎、炒僵蠶通絡祛風；腹部抽動用白芍、甘草緩解肌肉攣急[20]。本研究僅對中藥處方進行分析，王教授臨證中善于綜合應用中醫藥、教育及家庭干預、認知行為干預、按摩、針灸[21]、撳針[22]、西藥、食療等療法干預兒童TD，尤為重視與患兒溝通，指導患兒運動、不過度使用電子產品等，幫助患兒調整認知、建立自信。多角度、全方位干預TD患兒，強調日常調護[23]、非藥物療法與藥物療法同樣重要。這與最新的國際報道[4]一致。

4 結語

本研究基于HIS電子病歷系統，通過對王素梅教授治療兒童TD的真實數據進行分析，研究TD患兒的特征及王教授的用藥規律。發現王教授治療兒童TD以息風止痙化痰為立法，以肝、脾為中心。王教授治療的TD患兒來源幾乎覆蓋全國，其經驗在治療兒童TD方面具有一定代表性。對其學術思想的總結、用藥處方規律的挖掘及演變規律的探尋，可為臨床進一步認識兒童TD和更好地治療提供重要參考和借鑒。本研究采用多維度綜合分析、流年變化分析方法可為全面總結名醫經驗及其臨床用藥規律提供新思路。