近40年中醫(yī)藥干預自身免疫性肝病研究可視化分析

付裕剛，李家誠，邾瑩瑩，師哲，曹夢醒，李勇

上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071

自身免疫性肝病（AILD）是一系列伴隨轉氨酶、丙種球蛋白、自身抗體異常的進展性慢性肝病的總稱[1]，主要包括原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），繼發(fā)或并發(fā)2種以上者稱為重疊綜合征。流行病學調查顯示，東亞地區(qū)的AILD類型以PBC更為常見，發(fā)病率約為0.2‰[2]，整體和西方持平，但確診時往往是疾病晚期[3]。AILD主要治療藥物包括糖皮質激素、熊去氧膽酸及免疫抑制劑，終末期治療手段為肝移植[4]。但此類藥物長期使用可能引起不良反應，部分患者無法耐受。近年來，中醫(yī)藥干預AILD在臨床和實驗研究方面取得較大進展[5]，可為該病治療提供更多方案。

知識圖譜是綜合知識提取、知識存儲和知識展示的知識管理技術，最早應用于商業(yè)場景，幫助企業(yè)內部各部門協作，提高內部溝通效率[6]。借助社會網絡分析技術繪制的知識圖譜可將大量復雜信息數據內在知識直觀呈現，有效展現信息的流動[7]，便于初學者快速把握某一研究領域的歷史脈絡和最新進展。筆者梳理中醫(yī)藥干預AILD研究領域文獻，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索策略

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）。檢索通用表達式為：(中醫(yī)藥)AND(“自身免疫性肝病”O(jiān)R“自身免疫性肝炎”O(jiān)R“原發(fā)性硬化性膽管炎”O(jiān)R“原發(fā)性膽汁性肝硬化”)，SUBJECT=(“中醫(yī)學”O(jiān)R“中藥學”O(jiān)R“中西醫(yī)結合”)，YEAR=1982-2021。選擇語種為中文，檢索時間范圍為1982年1月1日-2021年7月31日，來源為期刊、學位論文。檢索時間：2021年7月31日。

1.2 數據處理

文獻篩選：通過文獻管理軟件Zotero合并相同條目。剔除與主題詞無關文獻、重復發(fā)表文獻、會議和報紙來源文獻。

關鍵詞整理：為厘清具體研究內容，分析時剔除“中醫(yī)”“中醫(yī)藥研究”等關鍵詞；合并相似關鍵詞，如“驗案”合并至“醫(yī)案”，“免疫性肝炎”合并至“自身免疫性肝炎”等；對同一篇文獻中含義相同的中、英文關鍵詞，僅分析中文關鍵詞；去除關鍵詞中夾雜的特殊符號如“@”“|”等；對天然藥物拉丁、英文名中出現的亂碼進行修正。

1.3 分析方法

檢索結果以RefWorks格式導出。采用R4.1.0、CiteSpace5.8.R1和VOSviewer1.6.16軟件對文獻進行發(fā)表趨勢分析、作者合作網絡共現分析、關鍵詞聚類分析、關鍵詞共現時區(qū)分析及關鍵詞突現分析。使用R軟件繪制發(fā)文年份散點圖，使用loess回歸擬合。H指數旨在描述科研人員的科學生產力和影響力，由此繪制出高影響力作者發(fā)文情況。軟件參數設置時間跨度為1982-2021年，時間切片為1年。未說明的均為默認參數。①作者共現網絡分析：提示研究人員的活躍程度。圖中作者以節(jié)點表示，合作關系以線段表示，節(jié)點越大表明發(fā)文量越高。根據普萊斯定律 確定核心作者最低發(fā)文數。將VOSviewer軟件中Layout模塊的attraction和repulsion參數分別設為2、-2。這2個參數差值越大，顯示布局越分散，顯示的信息更多；采用時間軸視圖體現作者的最活躍年份及研究的時間跨度；為避免遺漏獨立研究者，通過H指數計算作者影響力，將獨立作者節(jié)點去除，采用R軟件的bibliometrix包結合時間變化繪制高影響力作者發(fā)文圖，對作者共現網絡補充說明。其中節(jié)點顏色越深表示當年發(fā)文數越大。②關鍵詞共現分析：提示熱門關鍵詞之間的聯系，節(jié)點越大表示關鍵詞出現頻次越高，相同顏色之間的關鍵詞代表其至少在同一篇文獻內出現過1次。Layout模塊的attraction和repulsion參數分別設置為3、0。③關鍵詞聚類分析：提示熱門研究方向。在CiteSpace軟件中使用K-means方法完成聚類，以模塊度和聚類平均值S評估聚類結果，S＞0.6提示聚類合理。整理并說明獲得的類別。④關鍵詞共現時區(qū)分析：沿時間軸方向展現出研究熱點的始終，幫助研究者理清領域內研究的歷史脈絡。對于大節(jié)點進行縮放和平移，避免其對小節(jié)點遮擋。起始點調整為1994年，時間切片為2年。⑤關鍵詞突現分析：可探測出領域中迅速出現的研究熱點[9-10]，不受文章引用次數的限制。其靈敏度較時區(qū)分析更高，二者可相互參照。將Σ設置為0.4。

2 結果

2.1 文獻基本情況

共檢索到文獻1 045篇，剔重及排除文獻后最終納入514篇。對納入文獻發(fā)表趨勢進行分析，發(fā)文量散點見圖1。可見，中醫(yī)藥干預AILD研究領域發(fā)文量總體呈增長趨勢。相關文獻在2000年以前鮮有發(fā)表，2000年之后發(fā)文量大幅增加，在2016年后有小幅回落。去重后對納入文獻進行摘要閱讀，依據中醫(yī)循證證據分類[11]并加以改編，將名家醫(yī)案歸類為專家意見，標注論文所屬分類。文獻篩選流程及分類見圖2。

圖1 1982-2021年中醫(yī)藥干預AILD研究文獻發(fā)文量散點

圖2 文獻篩選流程及分類

2.2 作者合作網絡共現分析

納入文獻涉及1 082位作者，根據普萊斯定律計算得到核心作者發(fā)文量≥3，即73位核心作者。大部分作者形成了2～6人的合作網絡，少部分作者發(fā)文量尚可，但缺乏穩(wěn)定的合作者，形成孤島節(jié)點。作者共現時間網絡見圖3。核心作者群有上海中醫(yī)藥大學龍華醫(yī)院張瑋團隊、首都醫(yī)科大學王憲波團隊、解放軍第302醫(yī)院羅生強團隊、天津市第二人民醫(yī)院賈建偉團隊、廣東省中醫(yī)院池曉玲團隊、深圳市中醫(yī)院唐海鴻團隊等。地域分布上，作者群主要分布于各大中心城市的中醫(yī)藥院校。作者合作范圍主要為校內團隊，尚缺乏跨學校和跨地域合作。2010年后，穩(wěn)定的合作網絡開始出現，且各團隊均在此領域耕耘多年，人才梯隊合理，促進了學科領域的發(fā)展。高影響力作者發(fā)文情況見圖4。上海中醫(yī)藥大學張瑋H指數最高，張瑋團隊較早在該領域開展研究，總體研究時間跨度久，在2010年后研究熱度上升。

圖3 1982-2021年中醫(yī)藥干預AILD研究文獻作者共現時間網絡

圖4 1982-2021年中醫(yī)藥干預AILD研究文獻高影響力作者發(fā)文情況

2.3 關鍵詞共現分析

納入文獻涉及關鍵詞943個。經整理合并后，設置詞頻≥3，得到高頻關鍵詞104個，關鍵詞共現網絡見圖5。與AILD有關的研究主要分為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”和“自身免疫性肝炎”2個研究方向，高頻關鍵詞包括“肝腎陰虛”“數據挖掘”“淋巴細胞”“細胞凋亡”“肝纖維化”“熊去氧膽酸”“名醫(yī)經驗”“刀豆蛋白a”等。

圖5 1982-2021年中醫(yī)藥干預AILD研究文獻關鍵詞共現網絡

該領域研究在診斷方面以肝功能檢查和抗體檢查最為常見，主要觀察指標有ALT、AST、抗平滑肌抗體（SMA）、抗核體抗體（ANA）檢測等。主要病機為“肝腎陰虛”和“瘀毒互結”，涉及的中醫(yī)病名包括“脅痛”“黃疸”“虛勞”等。常用療法為中西醫(yī)結合治療，主要中醫(yī)治法包括補肝腎、化濁解毒等。常用方劑包括調肝理脾方、清營活血湯等。給藥方式方面，除水煎內服外，還有丸劑（二至丸），注射劑（茵梔黃注射液）等。

2.4 關鍵詞聚類分析

相同分類合并后共獲得9個聚類，計算出相應的聚類大小、S值、平均年，標記出聚類名稱，并按照研究方向進行歸納總結，整理得到關鍵詞聚類情況，見表1。S值均大于0.6，提示聚類結果可靠。其中，聚類0、1、2是AILD的熱點疾病，聚類3是對疾病發(fā)生和發(fā)展過程中各抗體指標的研究，聚類4是各名家在實際診治AILD過程中的探索和總結。聚類5、6是通過開展體外實驗對AILD病理過程中的關鍵細胞和受體進行研究。聚類7是補充現有的中醫(yī)理論，試圖從血瘀角度闡明AILD的中醫(yī)病因病機。聚類8是整合數據挖掘等計算機技術參與疾病研究。

表1 1982-2021年中醫(yī)藥干預AILD研究文獻關鍵詞聚類情況

2.5關鍵詞共現時區(qū)分析和突現分析

根據年份繪制關鍵詞共現時區(qū)圖，見圖6，時間切片為2年。圖中各關鍵詞的連線長度代表其生命周期，節(jié)點位置代表研究起始年份，節(jié)點大小代表全部年份的該關鍵詞數量總和。突現分析按照關鍵詞最活躍的時期降序排列，見圖7。

圖6 1982-2021年中醫(yī)藥干預AILD研究文獻關鍵詞共現時區(qū)

圖7 1982-2021年中醫(yī)藥干預AILD研究文獻關鍵詞突現分析（前20位）

結合時區(qū)分析和突現分析可以看出，盡管中醫(yī)藥干預AILD研究開始較早，但前期文章數量少、總體質量偏低。2000年以前，主要研究類型為單一病例報告；2000-2010年，“治療組”“名家經驗”等關鍵詞集中出現，提示隊列研究和隨機對照試驗開始成為研究熱點，名家治療經驗得到系統(tǒng)性整理和發(fā)表；2010-2020年，“熊去氧膽酸”“刀豆蛋白a”“調節(jié)性T細胞”等關鍵詞出現，提示臨床試驗使用標準治療藥物進行對照；大量體內外實驗的開展對中藥復方或單體參與AILD疾病發(fā)生發(fā)展過程的機制進行了有益探索；此外，2018年后，數據挖掘、網絡藥理學等大數據和系統(tǒng)生物學方法開始用于中醫(yī)藥干預AILD相關研究。

3 討論

本研究利用多種知識圖譜工具對中醫(yī)藥干預AILD文獻進行回顧性分析，通過可視化分析直觀地展示出近40年來中醫(yī)藥干預AILD研究文獻發(fā)表的時間分布、核心作者合作網絡、研究熱點和發(fā)展趨勢。

“自身免疫性肝病”根據癥狀可歸屬于中醫(yī)學“脅痛”“黃疸”“痞滿”“積聚”“水腫”“臌脹”等范疇，相關醫(yī)案多從肝脾或肝腎論治[12]。現代醫(yī)家繼承經驗，從五臟體系和血瘀、痰飲等病理產物相結合辨證論治AILD。或認為其虛瘀膠著、互為因果，提出從氣虛血瘀論治[13]，或認為綜合調理氣機為本，提出“流氣和絡”治療大法[14]，或認為與生活環(huán)境相關，郁熱內生，從失眠等兼證著手治療[15]。

AILD起病隱匿，病程較長，患者一般情況、主要癥狀及體征在疾病的不同階段均有差異[16]。知識圖譜中報告的大量自擬方研究形成較穩(wěn)定的“主方+藥物增減”方劑應用模式，使AILD的治療方案呈現多樣化，將自擬方與熊去氧膽酸等標準治療藥物進行隨機對照研究，為方劑的規(guī)模化使用提供基礎。此外，中成藥如八寶丹[17]、加味大黃?蟲丸[18]、二至丸[19]等由于劑型穩(wěn)定，方便服用，也用于AILD的實驗研究和臨床治療中。

中藥藥理學是中醫(yī)藥干預AILD研究發(fā)展的重要推動力。關鍵詞共現網絡和共現時區(qū)提示，單味藥和方劑在動物模型上的表達是相關研究的兩條主線。單味藥多集中研究單味藥中的大分子單體和基原植物提取物方面，如白芍多糖[20-21]、牡丹皮[22]、人參皂苷[23]等方面，以及槲皮素[24]、根皮素[25]、白藜蘆醇[26]等。此類研究為中藥新藥開發(fā)提供基礎。復方研究重點在于驗證組方物質是否參與AILD病理環(huán)節(jié)，對細胞內相關產物是否有調控作用，對血清學指標是否有改善作用。

中醫(yī)藥干預AILD研究尚存在以下問題：①研究團隊數量較少，不同區(qū)域的作者團隊之間缺乏交流與合作；②仍以臨床觀察類研究居多，對照研究設計不明確，循證證據不足。今后研究熱點可能有組學技術、測序技術深化基礎研究方面，規(guī)范化、可檢索的名家經驗整理和繼承方面，多學科交叉，依托數據挖掘和網絡藥理學等技術發(fā)展中醫(yī)藥大數據研究。

本研究采用知識圖譜工具梳理中醫(yī)藥干預AILD研究領域脈絡，以期為相關研究提供參考，但囿于該病的文獻數量較少，部分文獻質量不高、分析細節(jié)不夠等因素，存在一定局限性，后續(xù)將搜集古今文獻以進一步研究。