老年患者腹部手術后急性腎損傷的臨床研究進展*

李孟，葉建榮

（新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆烏魯木齊830000）

2017年底全國≥65 歲人口共計15 831 萬，占總人口的11.4%[1]，老年人所占比例顯著增加。中國快速老齡化使接受手術治療的老年患者比例顯著升高，且老年患者由于空巢及共病的影響，往往身心問題遠超年輕患者，這對圍手術期的病死率及預后有嚴重影響，增加了醫療投入、社會及家庭的負擔[2]。有研究表明：急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是腹部手術后常見并發癥，其發病率為3%～35%[3]。本文就老年患者腹部手術后AKI 的高發原因及診斷研究進展作一綜述。

1 術后AKI的危險因素

1.1 患者本身狀況

老年AKI 高發病率的原因：①年齡與腎臟的生理、病理變化呈獨立相關性：與年輕人相比，老年人腎臟的儲備能力、生理功能都是衰退的[4]。這表明年齡是不可逆的損害因素。高齡患者腎功能（代謝、濃縮及稀釋）急劇下降，腎臟對各種損傷因素更為敏感，輕微的打擊即會造成血清肌酐（serum creatinine,Scr）升高，如不及早診斷與干預，終會發展為慢性腎?。╟hronic kidney disease,CKD）、終末期腎病（end-stage renal disease,ESRD）或是病死[5]。此外，老年人體內脂肪量增加、血漿容量減少會使老年人對腎損傷的危險因素更為敏感，更加不耐受各種原因引起的腎損傷[4]。②高齡患者腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）降低[6]，與青年人相比，老年人GFR 相對較低。年齡>45 歲后，GFR 呈直線下降趨勢。③老年人合并并發癥時，更易發生AKI。比如感染、心功能不全、血壓、消化道出血、手術、泌尿系結石等因素，這些因素都很容易誘發AKI。

老年AKI 還與藥物有一定的相關性：老年人共病較多，服藥的種類及數量相對較多。有統計結果顯示，老年患者醫院獲得性腎損傷20%～30%與服用的藥物相關[7]。引起AKI 的常見藥物有造影劑、氨基糖苷類抗生素（如慶大霉素）、抗腫瘤藥物、利尿劑和一些傳統中草藥（如含有馬兜鈴酸成分的中藥、關木通及龍膽瀉肝丸等）。

尿路梗阻是引起老年人群中社區獲得性AKI 的主要原因。在臨床上，極少有AKI 單獨發生，它常作為其他相關器官衰竭的一部分出現，兩者相互影響，易出現惡性循環，導致AKI 很快發展成為CKD、ESRD 或是病死。

1.2 手術麻醉

手術麻醉前都有禁食、禁飲（成人術前需禁食8 h，禁飲2 h）。特別是腹部手術，胃腸減壓及多次灌腸是術前循環容量不足的常見原因。腹部手術中，無論是開放式還是內鏡下都有部分不顯性失水，加之麻醉鎮靜、鎮痛藥物多具有擴張血管、降低外周血管阻力、抑制心肌收縮力的作用，因而圍手術期易出現血壓波動。有研究表明，圍手術期血壓波動超過基線值的33%與術后心肌梗死、AKI 關系密切[8]。可見，圍手術期適當調控血壓可降低術后不良事件的發生率。

各種病理或生理原因引起的出血、胃腸道體液丟失（腹瀉、嚴重嘔吐、多次灌腸或胃腸減壓）、不當使用利尿劑或降壓藥、各種原因引起的休克；一些藥物（非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯藥類）介導的血流動力學改變[4]，通常導致低血壓與脫水。AKI 的常見原因是低血壓與脫水[9]，且腎灌注取決于平均動脈壓的高低，這導致腹部手術后更易發生AKI。

1.3 術后并發癥

AKI 是腹部手術后常見并發癥，其發病率為3%～35%[6]。腹部手術后發生AKI 的因素很多，但手術仍是發生AKI 的首要因素。在住院患者中40%AKI 都與手術相關。腹部手術后患者GFR、腎小管功能降低，手術耐受力下降、術中持續高氣腹壓，加之腹部手術圍手術期易并發腹內壓增大，這些因素都易引起AKI[10]。

與心血管手術相比，腹部手術后AKI 并不少見，容易被臨床忽略[11]。AKI 的預防主要取決于醫護人員與患者的早期發現，但一部分外科醫生及相關臨床護士缺乏對AKI 的了解，未能及時發現AKI 并請相關科室會診，錯過最佳治療時機，影響患者預后。

2 AKI的診斷及早期生物標志物

AKI 定義為：①48 h 內Scr 值上升≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dL）；②7 d 內Scr≥1.5 倍基線值；③連續6 h尿量<0.5 mL/（kg·h）[12]。AKI 發病率及病死率較高，即使在非ICU 的AKI 患者，其病死率為10%～20%[13]。有研究表明，患者即使在出院時腎功能明顯恢復，但術后GFR 較術前還是持續下降的[14]。因此，術前AKI 風險分層及術后AKI 早期診斷是降低AKI 遠期病死率的重要措施。

AKI 是一種常見的危重疾病，雖然醫療技術及治療手段不斷提高，醫護人員對AKI 也有所了解，但AKI 病死率并沒有明顯地降低，是因為AKI 多為隱匿發病，發病初期缺乏特異性癥狀和體征，許多患者只有一過性的腎功能下降，因此早期不易發現這些過渡的AKI。且在一些發展中國家住院患者的Scr 重復檢測率較低，醫療基礎設施、醫療保障體系及環境因素較差，致使許多AKI 快速進展為CKD、ESRD 甚至病死[12]。

雖然目前國內外Scr 和尿量是診斷AKI 的金標準，但Scr 并不是診斷AKI 最好的標志物，其原因為：①Scr 與多種因素有關，如年齡、性別、種族、藥物、肌肉的代謝以及進食蛋白量，但主要與肌肉容積有關[15]；②Scr 通常只在GFR 下降50%以后才能達到符合診斷AKI 的標準[16]，它不是腎功能改變的實時指標，用Scr 及尿量來診斷AKI，會延遲病情至少48～72 h。且少尿也不是腎損傷敏感、特異性表現，細胞內脫水及低血壓也會出現生理適應性少尿。因此尋找新的、早期的、高敏感性和特異性的腎損傷標志物對亞臨床AKI 的診斷、干預和改善預后具有重要意義。

為了彌補Scr 及尿量診斷上的不足，新興標志物作為可預測早期AKI 的有力診斷工具逐漸進入眾多學者的視野。近幾年發現很多AKI 的早期標志物，例如：金屬蛋白酶組織抑制因子2（TIMP-2）和胰島素樣生長因子結合蛋白7（IGFBP-7）、成纖維細胞生長因子23（FGF-23）、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、腎損傷因子1（KIM-1）等，這些標志物都是較好診斷亞臨床AKI 的標志物，但還需進一步的研究與探索，來證明其臨床價值。

2.1 TIMP-2和IGFBP-7

TIMP-2 和IGFBP-7 起初發現于G1 細胞周期阻滯中，是提高機體應激及損傷期間腎小管分泌機體耐受力的蛋白性物質，是非心臟手術的高特異性標志物。在正常的腎小管細胞中TIMP-2 和IGFBP-7 濃度很低。但當腎小管受損時，TIMP-2和IGFBP-7 濃度增加，在腎小管細胞中高度表達。Nephro Check（主要檢測尿TIMP-2 和IGFBP-7）已成為美國食品藥品管理局批準的首個使用新型腎損傷生物標志物來評估AKI 風險的試劑盒，其可能將中度至重度AKI 的診斷提前到能夠早期干預的時間窗內[17]。且受其他因素干擾較小，測量濃度也較為穩定。

2.2 FGF-23

FGF-23 由骨細胞產生，參與磷代謝，起初并不是作為AKI 的標志物進行研究的。隨著進一步探索，發現FGF-23 在CKD 中起磷調節激素樣作用，且在CKD 和ESRD 患者血漿中濃度增加，已成為CKD 和ESRD 臨床預后不良的重要生物標志物[18]。高水平FGF-23 預示AKI 高風險及預后不良。在胡蓉等[19]一項血漿FGF-23 在預估大鼠AKI 中的意義的研究中表明：①FGF-23 在大鼠AKI 中有早期預測作用；②血漿FGF23 較尿KIM-1 更具時間優勢，48 h 內兩者聯合診斷可更有效更可靠地早期診斷AKI。

2.3 NGAL

正常情況下NGAL 在人體組織中低表達。AKI時高表達于腎小管上皮細胞中并從尿液中排出。尿NGAL 水平在AKI 發生2 h 即升高，4 h 達高峰，因此被作為是AKI 早期敏感并特異的生物標志物[7]。NGAL 在預測AKI 方面比傳統生物標志物更具有敏感性與特異性。但檢測費用高、尿路或嚴重感染性疾病時尿NGAL 亦會增加等缺點限制其在臨床上的應用。

2.4 KIM-1

KIM-1 是I 型跨膜糖蛋白，只表達于腎臟組織中且濃度很低，與上皮的結合與生長分化有密切關系。在AKI 出現2 h 后KIM-1 濃度迅速上升，6～12 h 達到峰值。KIM-1 是比組織學更早發現腎小管損傷的高敏感性的早期標志物，并且與尿素氮、Scr 成正比，與GFR 成反比[20]。尿KIM-1 濃度與時間呈正比，在一定程度上反映AKI 的進展嚴重程度，這表明尿KIM-1 濃度可作為臨床預測AKI 進展程度的標志物。但檢測方法復雜且成本高，不適合普遍應用。

2.5 血漿中胱蛋白酶抑制劑

血漿中胱蛋白酶抑制劑（Cys-c）是一種內源性抑制蛋白激酶活性的化合物。胱蛋白酶抑制劑是催化蛋白質磷酸化的一組結構各不相同的酶，在基因表達的調節中起關鍵作用。血漿中胱蛋白酶抑制劑由體內有核細胞產生。它的腎血漿清除率為零，即它能被腎小球自由濾過，并幾乎完全被近端小管重吸收，隨即被機體分解，而且不被腎小管分泌。血漿中胱蛋白酶抑制劑性質穩定，不受常規儲存條件（溫度與濕度）和常見干擾因素如性別、年齡、種族、藥物等物理和化學因素的影響[21]，容易測量，便于對AKI的早期診斷和干預。

2.6 白細胞介素18

白細胞介素18（IL-18）是在急性缺血性損傷后釋放的細胞因子。在腎臟遭受炎癥、缺血再灌注損傷等打擊刺激導致AKI 時，IL-18 由受損傷的近端小管分泌，并隨尿液排出，其在尿液中的濃度不受泌尿系感染、泌尿系結石及CKD 等因素的影響[22]。有研究顯示由藥物引起的AKI 患者的尿液中IL-18 的濃度大于對照組，且經過針對性AKI 的治療后，患者尿液中的IL-18 較之前顯著降低[23]，由此得出IL-18 是診斷AKI 的早期生物標志物，但診斷價值有限，聯合其他早期標志物可能在診斷AKI上有更好的診斷價值。

2.7 其他的AKI生物學標志物

近年來N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、信號素3A、基質金屬蛋白酶-9、視黃醇結合蛋白、肝型脂肪酸結合蛋白、尿總蛋白、β2 微球蛋白、α1 微球蛋白、β 痕跡蛋白等生物學標志物在AKI 的早期診斷中顯現出較好的診斷價值，有廣闊的應用前景。然而，一些新的標志物還處于基礎實驗階段，值得更多的前瞻性研究去驗證臨床診斷價值。

3 遠端缺血預處理

缺血預處理最初在心肌中發現，而后在其他器官中也發現類似心肌缺血預處理的作用與機制[24]。缺血預處理是指多次短暫、非致命的對機體組織進行缺血再灌注的預處理，增強機體組織對隨之而來的嚴重、長時間的缺血打擊的耐受性，從而保護靶器官[25]。腎臟是對缺血最為敏感的器官，由于腎臟自身復雜的微血管結構和高能量代謝，已成為缺血預處理的熱門器官。

遠端缺血預處理是指用上下肢袖帶短暫加壓再減壓的方式進行處理，這種無創、低成本、易于操作的預處理在臨床上有望成為新治療手段[26]。

心臟是臨床上最初發現對遠端缺血預處理敏感的器官。隨著外科手術技術的提高及麻醉水平的進步，對重大心血管手術（瓣膜置換及冠脈搭橋等）的認識與了解，目前臨床上有小樣本的隨機試驗[27]顯示：氧哌嗪青霉素可有效減少心肌的損傷，減少發生與麻醉和手術相關的缺血并發癥。一項研究改良肢體遠端預處理對二尖瓣置換術患者心肌損傷的保護作用的結果表明，試驗組術前24 h、術前12 h、氣管插管后10 min 共進行3 次右上肢遠端缺血預處理，每次用測壓袖帶在患者右上肢上臂，給予3 個循環的5 min 缺血及5 min 再灌注，試驗組心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、丙二醛、超氧化物歧化酶濃度較對照組明顯降低，心臟自動復跳率升高，復跳后心律失常發病率和術后12 h 內血管活性藥物及正性肌力藥物評分下降[28-29]。且實驗結果顯示，改良肢體遠端缺血預處理能夠減少二尖瓣置換術患者心肌缺血再灌注損傷的發病率，具有一定的心肌保護作用[28]。

一些研究表明，遠端缺血預處理對肝臟輕度損傷有保護效應，但對重度的肝臟損傷并沒有保護作用[30]。缺血預處理及遠端缺血預處理可以顯著降低造影劑腎病及腎移植后AKI 的發病率及病死率。

4 小結

目前，對于老年患者腹部手術后AKI 的干預還沒有具體的措施。查閱文獻后發現遠端缺血預處理作為內源性保護機制，可使機體迅速產生自我保護，這一機制在很多方面都有應用，對很多靶器官都有保護效應，尤其在心肌與腎臟方面[30]。然而，在老年患者腹部手術后AKI 方面研究較少，文獻報道也很少。因此，與遠端缺血預處理改善心臟手術預后作類比，提出了一些想法：遠端缺血預處理是否可以降低老年患者腹部手術后AKI 的發生；遠端缺血預處理影響老年患者腹部手術后AKI的具體機制，且遠端缺血預處理創傷小，操作簡單，易于在臨床上推廣。因此，現階段的臨床試驗是圍繞遠端缺血預處理是否能降低老年患者腹部手術后AKI 發病率和病死率進行的。未來還需要更多實驗，為臨床上治療老年患者腹部手術后AKI提供新思路、新想法、新技術，降低老年患者AKI的病死率，縮短住院時間，降低醫療投入。其次，選用Scr 及尿量來診斷AKI 會延誤病情，致使患者病情惡化。因此，早期識別及腎支持治療成為降低術后AKI 發病率、提高生存率的關鍵。AKI 早期標志物雖是研究熱點，但研究尚少，且一些新穎的早期標志物尚處于動物實驗階段。在將來希望能深入研究AKI 早期標志物，將一些中重度AKI 提前到治療時間窗內，改善遠期預后。