帕金森病腎虛血瘀證的生物學基礎探討*

王 鵬，李 敏，王 亮，陳 旸，李紹旦，楊明會

(1.中國人民解放軍總醫院中醫醫學部，北京 100048；2.解放軍總醫院研究生院，北京 100853)

帕金森病(parkinson's disease，PD)是一種好發于中老年人群的難治性神經退行性疾病。目前對該病的發病機制仍不明確，臨床缺乏有效的治療手段[1]，其中年齡是PD發病率的正相關因素，流行病學調查顯示，65歲以上人群PD的患病率為2%～3%[2]。隨著老齡化社會的到來，PD的發病率、患病率、致殘率呈明顯上升態勢，已成為我國老齡化社會的重大公共衛生健康問題[3]。因此，尋找防治PD的有效策略具有較為重要的意義。

1 帕金森病的中西醫發病認識

1.1 帕金森病現代醫學機制研究

PD為難治性疾病，其發病機制復雜，目前已明確的是PD與中腦黑質多巴胺能神經元缺失和功能障礙關系密切。此外，中樞多巴胺能神經系統和膽堿能系統失調也與PD的發生有關，隨著研究的不斷深入，PD的病理機制逐漸被發現[4]。路易小體是PD的主要病理學標志，錯誤折疊的α-突觸核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)作為路易小體的主要組成部分，在PD發病進程中發揮了重要作用，是疾病進展過程的中心環節[5]。

PD現有的發病機制包括α-Syn調控異常、泛素-蛋白酶體系統(ubiquitin-protea-some system，UPS)功能異常、免疫和神經炎癥等，其中α-Syn生成增多和UPS、自噬-溶酶體系統(autophagy-lysosome system，ALS)兩大降解網絡系統功能低下是導致路易小體形成的主要原因。由于α-Syn的聚集，誘導了免疫和神經炎癥的激活，既可造成多巴胺能神經元發生退行性病變，也可導致UPS功能異常和神經元軸突損傷。而UPS功能異常、免疫和神經炎癥以及細胞自噬功能紊亂等，亦可引起α-Syn的異常聚集，上述過程引起腦組織損傷的惡性循環，最終導致PD的發病與加劇[6-9]。

此外，鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質過氧化損傷誘導的細胞死亡，常認為鐵死亡與氧化應激、鐵離子失衡、氨基酸代謝異常相關，與PD的生理病理進程有著相似之處。α-Syn和二價鐵離子及三價鐵離子均有很強的結合力，且在細胞中鐵離子增多可以促進α-Syn聚合[10]。

1.2 帕金森病中醫病因病機研究

PD臨床以靜止性震顫、姿勢平衡障礙、運動遲緩和肌僵直運動癥狀為主。《中醫老年顫證診斷和療效評定標準(試行)》中將PD的中醫病名歸為老年顫證，并指出該病的誘因包括感受外邪、中毒或腦部病變，證候分型為痰熱風動證、血瘀動風證、氣血兩虛證、肝腎不足證、陰陽兩虛證[11，12]。PD作為一種退行性疾病，其病因多樣，近年來諸多學者對其開展了深入的研究。李夢頔等[13]認為，PD的基本病機為氣虛絡瘀，指出氣虛是該病的發病基礎，瘀血、氣滯和痰濁是引起脈絡瘀阻的原因。邱朝陽等將PD的核心病因歸結為毒損脈絡，認為氣滯、痰濕、瘀血等為毒邪，引起脈絡瘀阻，又因肝、脾、腎三臟虧虛，脈絡空虛，虛毒夾雜，損傷脈絡，導致發病[14]。張杰等認為，PD的發病基礎為肝腎虧虛、筋脈失養，痰濁、瘀血等內生之邪是核心病機，總體上屬本虛標實之病[15]。總結來看，當代醫家多認為PD以五臟虧虛為本，痰濁、瘀血等標實阻滯脈絡所致。

筆者研究團隊基于中醫基礎理論，總結歷代醫家經驗，吸納現代醫學研究成果，根據多年臨床實踐體會，結合腎-腦經絡相連、功能相關、病理影響等理論，認為PD的病位在腦、根本在腎，并提出PD腎虛血瘀的發病觀[16]。筆者在此基礎上，擬進一步對PD腎虛血瘀證的生物學基礎進行探討，以期豐富中醫對PD的認識和治療手段。

2 帕金森病與腎虛血瘀證的相關性研究

PD以靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩和姿勢步態異常為主要臨床表現，以多巴胺能神經元變性缺失、路易小體的形成為病理學標志[4]。宏觀辨證與微觀辨證相結合，筆者認為該病的中醫核心發病機制當與腎虛、血瘀有關。

2.1 腎虛與帕金森病

2.1.1 腎精是腦髓化生的基礎 腎為先天之本、生命之源，腎精能夠促進機體的生長發育，并維持組織、器官正常結構和功能[17]。《素問·六節臟象論篇》：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”腎主封藏，五臟六腑之精皆歸于腎而藏之。《素問·陰陽應象大論篇》：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生骨髓。”《靈樞·經脈》：“人始生，先成精，精成而腦髓生。”腎精是人一身之本，是人生長發育的物質基礎。《中國醫藥匯海》認為：“人之才力均出于腦而腦髓實由腎主之。腎生精髓生骨……即輸精入腦之所。人只知腦力足則才智精力從生而不知所以生者在腎……腦髓生于腎精”[18]，進一步揭示了腎精是腦髓化生的物質基礎，腎精足則髓海充。《醫林改錯·腦髓說》曰:“精汁之清者化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓。盛腦髓者，名曰髓海。[19]”腎精充則循脊入腦化為腦髓，精髓之氣匯聚于腦。因此，腦與腎在生理上相互聯系，是腎精化髓所匯聚并發揮功能之所。

2.1.2 腎精虧虛是帕金森病的生物學基礎 腎中精氣的盛衰變化在人體生、長、壯、老、已生命過程中發揮著重要作用。《素問·上古天真論篇》曰：“丈夫……五八，腎氣衰，發墮齒槁。六八，陽氣衰竭于上，面焦，發鬢頒白。”因此“人始生，先成精”，反之腎氣衰則人始衰，說明腎虛是PD好發人群的體質特征。《素問·逆調論篇》云:“腎不生則髓不能滿。”《醫學從眾錄》:“腎主藏精，精虛則腦海空虛而頭重”，說明腎主骨生髓，腦為髓之海，腦的生理功能依賴于腦髓的充養，髓海充盈則人活動正常、身體輕盈、有力。《靈樞·海論》曰:“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥。”腎精不足，髓海不充則神明不主，從而出現頭重眼花、腦轉眩冒、倦怠嗜臥、運動功能異常等。研究表明，中醫之腦髓的現代生物學基礎是腦內神經元和神經營養因子，髓海不足的病理基礎則為腦內神經元的缺失和神經營養因子的不足[20]。帕金森病患者以腦內多巴胺分泌不足、黑質多巴胺能神經元變性、缺失為典型特征，從微觀辨證與現代生物學基礎角度，可將其歸結為髓海不充。《素問·逆調論篇》指出：“腎不生則髓不能滿。”髓海不充本于腎虛不能生髓。因此，腎虛的生物學基礎為大腦多巴胺能神經元變性、缺失和多巴胺分泌減少。

2.2 血瘀與帕金森病

2.2.1 氣血以流，精血同源 血是構成人體生命活動的基本物質之一，其生化是以水谷精微為基礎，多臟腑協調而成。《諸病源候論·虛勞病諸候下》中提出：“腎藏精，精者血之所成也”[21]，《景岳全書》也有“血即精之屬也”[22]，均說明腎精是血化生的物質基礎。同時，由于腎精亦有賴于后天水谷精微的充養，腎精與血同出一源且相互滋生為用，故有精血同源之說[23]。脈道通利、心氣充盈、脾氣健運等是血液正常運行的基礎。《素問·生氣通天論篇》云：“氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精……長有天命”，氣血運行通暢，腠理致密，是人骨骼強健、精強有力的生理基礎，亦是長壽的基礎。《傷寒論綱目》云：“大抵氣血俱虛，不能榮養筋骨，故為之振搖，而不能主持”[24]，氣血虧虛則筋骨無以為養，臨床發為頭振搖而不能自制。大抵皆因骨髓需要腎精的化生以充養，氣血虧虛日久，勢必引起腎精虧耗，髓海不足，而致“骨枯髓減”，筋骨不能養。

2.2.2 血瘀是帕金森病的生物學基礎 《素問·生氣通天論篇》有：“陽氣者，精則養神，柔則養筋”“氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精”，指出陽氣既是神明之主，又是推動和促進血液運行的原動力。《靈樞·天年》云：“六十歲，心氣始衰，苦憂悲，血氣懈惰，故好臥。”《素問病機氣宜保命集》云：“……五十歲至七十歲……血氣凝泣。”隨著年齡的增加，腎精日漸虛衰，則精不化血，血液乏源、脈道空虛，周身難以得到營養滋潤；精不足則無以化氣，腎陽亦出現偏衰，推動溫煦無力，從而導致氣血滯澀，運行不利，血澀則脈不通易發為瘀血。《靈樞·邪客》指出：“邪氣惡血，不得留住，留則傷筋絡骨關節，不得屈伸，故拘攣也。”邪氣與氣血相凝結發為瘀血，聚集于筋骨脈絡，導致肢體拘攣，活動受限。

現代醫學將血液成分異常、微循環障礙和血液流變學的改變歸為血瘀范疇。PD好發于中老年人群，該群體血液成分改變，其中紅細胞電泳出現加快現象引起血沉增加，導致血液黏稠度升高，血液流變學出現黏、濃、凝、聚改變，影響微循環功能，形成血瘀[25]。此外，產生的瘀血會影響血小板活化基因表達，引起血小板聚集，使得血液黏稠度升高，易出現血栓等風險[26]。以上說明血瘀同腎虛一樣，是PD好發人群的基本體質特征。

根據還原論，PD的發病與α-Syn聚集、路易氏小體形成及鐵離子沉積有關，基于微觀辨證，此有形之邪可歸于瘀的結構還原基礎。研究發現，鐵沉積可使得細胞氧化損傷加劇，從而加速神經元的凋亡損傷，二者在病理進程上相互促進，即“虛”和“瘀”在病程上相互促進，相互影響[27]。

氧化應激反應相關代謝過程會誘發凋亡級聯反應，造成神經元的凋亡和損傷，還可引起鐵沉積，加劇多巴胺神經元鐵死亡進程，是PD發病機制中重要的下游病理過程。神經炎癥反應會破壞正常組織，導致多巴胺能神經元炎性損傷，二者相互影響，對α-Syn聚集、路易氏小體形成及鐵離子沉積等過程有重要影響[28，29]。

現代病理機制研究發現，炎癥和氧化應激反應是引起血瘀的重要因素，在PD發病過程中，血瘀是其病理進程中不可忽視的一環，既是由于血液流變學改變是PD患病人群的基本體質特征，也是由于引起PD的路易氏小體及鐵離子沉積是“瘀”的具象化表現[30]。因此，基于血液流變學改變與瘀的關系，筆者認為PD血瘀的生物學基礎是α-Syn聚集、路易氏小體形成及鐵離子沉積。

3 結語

PD的“腎虛血瘀”核心發病機制是筆者及研究團隊基于長期臨床實踐、總結歷代醫家學術思想，從宏觀與微觀辨證角度對其進行再認識，并結合臨床病理改變及辨證論治療效反饋所提出的，可為中醫藥防治神經退行性疾病提供新思路和新方法。