肌肉減少癥與惡病質(zhì)

張鳳 杜建 冷吉燕

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

隨著增齡，脂肪含量和腹圍逐漸增加，肌肉質(zhì)量逐漸減少，這種與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和力量的損失通常被稱為肌肉減少癥(簡稱肌少癥)。而由于潛在疾病導(dǎo)致的肌肉減少被稱為“惡病質(zhì)”，其通常有脂肪和肌肉含量共同減少。在目前老年癌癥患者的管理背景下，患有癌癥的老年患者可通過以下兩種不同的機制增加肌肉損失的風險：肌肉減少癥和(或)惡病質(zhì)。有證據(jù)表明肌少癥的存在會增加老年癌癥患者化療毒性作用、術(shù)后并發(fā)癥及死亡的風險〔1〕。惡病質(zhì)使患者對治療反應(yīng)改變、生活質(zhì)量下降、體力受損、心理痛苦和死亡率增加，其給家庭和社會帶來沉重負擔。因此，了解二者的病因、臨床表現(xiàn)及治療對于臨床工作中鑒別癌癥患者肌肉損失至關(guān)重要。本研究對肌少癥和惡病質(zhì)的定義、臨床表現(xiàn)、病理生理、診斷標準及治療進行綜述。

1 肌少癥

1.1簡介 肌少癥最常見的定義是歐洲老年人骨骼肌減少癥工作組(EWGSOP)根據(jù)EWGSOP標準定義為低肌肉質(zhì)量、低肌肉強度或低身體表現(xiàn)〔2〕。肌少癥有多種促成因素，如缺乏鍛煉、長期臥床和營養(yǎng)不良等生活習慣〔3〕。且隨著年齡的增長老年人內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變會導(dǎo)致合成代謝和分解代謝的不平衡〔4〕。肌少癥的癥狀包括肌肉體積變小、虛弱、耐力降低、平衡力不佳和爬樓梯困難。

1.2病理生理

1.2.1年齡 骨骼肌由Ⅰ和Ⅱ兩種纖維組成。與Ⅰ型慢纖維相比，Ⅱ型快纖維具有更高的糖酵解潛能、更低的氧化能力和更快的反應(yīng)。Ⅰ型纖維被稱為抗疲勞纖維，因為它們含有密度較大的線粒體、毛細血管和肌紅蛋白。除姿勢肌僅由Ⅰ型纖維組成外，大多數(shù)肌肉均由上述兩種纖維共同組成。在慢、低強度的運動中，力量產(chǎn)生大部分來自Ⅰ型纖維，而在高強度運動中，力量來自兩種纖維共同作用。隨著增齡，萎縮幾乎只影響Ⅱ型纖維〔5〕。

1.2.2蛋白質(zhì)的合成與降解 骨骼肌的質(zhì)量在很大程度上取決于纖維蛋白的含量，而纖維蛋白的含量受蛋白質(zhì)合成和分解的影響。蛋白質(zhì)合成的決定因素不僅是蛋白質(zhì)的攝入，還有合成代謝分子的信號傳導(dǎo)。由飲食攝取誘導(dǎo)的關(guān)鍵合成代謝激素是胰島素，其通過分泌胰島素生長因子(IGF)-1刺激肌肉肥大，然后激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑。IGF-1是刺激衛(wèi)星細胞蛋白質(zhì)合成和增殖的生長因子〔6，7〕，且其可抑制蛋白質(zhì)的降解〔8～10〕。有研究表明過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子(PGC)-1α信號傳導(dǎo)減少會導(dǎo)致胰島素敏感性受損、Akt和mTOR在衰老過程中表達減少。PGC-1α是骨骼肌線粒體生物合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子〔11〕。總的來說，合成代謝信號受損可能在肌肉減少癥中起重要作用。

存在至少4種主要的骨骼肌蛋白降解途徑。這些途徑包括泛素-蛋白酶體途徑(UPS)、鈣蛋白酶體途徑、半胱天冬酶途徑和自噬-溶酶體途徑。UPS雖受到許多關(guān)注，但其在肌少癥中的具體作用還不完全清楚。鈣蛋白酶屬于鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶的大家族，可切割肌原纖維蛋白以破壞肌節(jié)，并受其抑制劑鈣蛋白酶抑制劑的控制〔12，13〕。自噬存在于所有真核細胞中，是一個分解代謝過程，通過自噬體和溶酶體的結(jié)合，參與細胞質(zhì)內(nèi)成分的大量降解〔14〕。因此，肌少癥中蛋白質(zhì)降解在很大程度上可能是由鈣蛋白酶和自噬途徑介導(dǎo)的，而不僅僅是UPS。

1.2.3炎癥 在老年人中觀察到腫瘤壞死因子(TNF)-α，白細胞介素(IL)-6，IL-1和C-反應(yīng)蛋白(CRP)的循環(huán)水平增加〔15〕。 一項觀察性研究報告表明TNF-α升高與肌肉質(zhì)量和力量的減少一致〔16〕。健康、衰老和身體成分研究的結(jié)果表明：IL-6濃度的標準偏差每增加一次，參與者的握力就會降低1.1～2.4 kg〔17〕。此外，Stenholm等〔18〕發(fā)現(xiàn)，高體脂率與低手握力和CRP水平的升高有關(guān)。

1.2.4氧化應(yīng)激 在正常情況下，細胞內(nèi)活性氧由幾種不同酶不斷產(chǎn)生。在細胞中建立的幾種解毒機制維持氧化還原平衡，即超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)的抗氧化酶網(wǎng)絡(luò)。衰老過程中，由于抗氧化酶的減少，促氧化劑和抗氧化劑之間的緊密調(diào)節(jié)平衡被改變〔19〕，導(dǎo)致活性氧負荷增加和線粒體(mt)DNA氧化損傷。由此可見，氧化還原穩(wěn)態(tài)紊亂(在骨骼肌甚至運動神經(jīng)元中)可能是導(dǎo)致肌少癥的另一個原因。

1.2.5內(nèi)分泌改變 衰老與激素的產(chǎn)生和敏感性改變有關(guān)，尤其是生長激素(GH)/IGF-1、皮質(zhì)類固醇、雄激素、雌激素、胰島素，這些激素可能會影響合成代謝及分解代謝。GH/IGF-1水平下降經(jīng)常在老年人中出現(xiàn)〔20〕，這與內(nèi)臟脂肪增加、瘦體重減少和骨密度降低相關(guān)。睪丸激素已被證明可增加肌肉質(zhì)量和肌肉功能，但除了這些有益效果外，還存在一些不良反應(yīng)〔21〕。目前已非常確定維生素D水平與肌肉力量下降有關(guān)，但補充維生素D的有益性仍有待研究。Visser等〔22〕報道較低的25-羥基維生素D水平會增加老年男性和女性患肌少癥的風險。

1.3診斷標準 使用Quantum/S生物電子身體成分分析儀(AkernSrl，F(xiàn)lorence，Italy)通過生物電阻抗法(BIA)測量肌肉質(zhì)量。測試時采用仰臥位測試受試者右手腕和踝關(guān)節(jié)之間的全身BIA。使用Janssen等〔23〕的BIA方程計算肌肉質(zhì)量：骨骼肌質(zhì)量(kg)=〔身高(cm)2/BIA電阻(Ω)×0.401〕+〔性別(男性=1；女性=0)×3.825〕+〔年齡×(-0.071)〕+5.102。BIA方程先前已經(jīng)應(yīng)用，并與全身肌肉質(zhì)量的磁共振成像測量結(jié)果進行了交叉驗證〔24〕。將骨骼肌絕對質(zhì)量(kg)換算為骨骼肌指數(shù)(SMI)，標準化單位為平方米(kg/m2)〔24〕。根據(jù)EWGSOP共識中的分界點，男性和女性的低肌肉質(zhì)量分別為SMI小于8.87 kg/m2和6.42 kg/m2。肌肉強度通過握力來評估，使用手持式測力計(JAMAR手動測力計，Model BK-7498，F(xiàn)red Sammons Inc.，Brookfield，IL)測量。每只手進行3次試驗，在分析中使用最強手的最高值〔25〕。體重指數(shù)(BMI)的調(diào)整值被用來確定低肌肉強度的分界點〔1〕。以4 m路線上的正常步行速度(m/s)作為衡量體能的客觀指標，低于0.8 m/s可確定受試者身體表現(xiàn)不佳。

1.4治療

1.4.1營養(yǎng) 在40～70歲之間，人們的食物攝入量會下降約25%，這增加了老年人營養(yǎng)攝入不足的風險。且越來越多的文獻表明，飲食對肌少癥是一種重要且可改變的因素。50歲以上的成年人中，大約有1/3的人沒有達到蛋白質(zhì)膳食推薦量(0.8 g/d)〔26〕。有證據(jù)表明低蛋白質(zhì)攝入量與肌肉質(zhì)量下降有關(guān)〔27〕。一般來說，老年人蛋白質(zhì)攝入量大約每天1.0～1.2 g/kg可保持足夠的蛋白質(zhì)水平，支持肌肉的質(zhì)量〔28〕。氨基酸的補充，特別是亮氨酸的補充對肌肉的合成和肌肉的質(zhì)量有明顯的益處〔29〕。

1.4.2運動 運動中，特別是阻力訓(xùn)練對預(yù)防肌少癥十分重要。阻力訓(xùn)練對神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、蛋白質(zhì)和激素的合成均有積極影響，當其功能異常時，會導(dǎo)致肌肉減少。研究表明〔30，31〕，進行阻力訓(xùn)練后，即使是老年人，運動神經(jīng)元和蛋白質(zhì)合成(二者對肌肉質(zhì)量的形成至關(guān)重要)的觸發(fā)機制也會增加。表明即使是老年人，肌肉再發(fā)育也是可能的。有氧運動(游泳、跑步和步行)也有助于對抗肌少癥。研究證明〔31〕有氧運動有助于增加蛋白質(zhì)的合成，而蛋白質(zhì)的合成是老年人肌肉質(zhì)量和力量的關(guān)鍵所在。值得注意的是，雖然一定程度的體育鍛煉可改善甚至預(yù)防肌少癥，但足夠的營養(yǎng)必須作為支撐。

1.4.3藥物 維生素D在骨骼和肌肉新陳代謝中起著重要作用。已經(jīng)提出了幾種機制闡述維生素D在肌肉功能中的作用。維生素D與骨骼肌中的維生素D受體結(jié)合，促進肌肉蛋白質(zhì)合成，增強細胞膜對鈣的吸收〔32〕。維生素D攝入量較低的老年人脆弱風險較正常人群增加，雖然低水平的維生素D似乎與肌肉力量下降和身體不良表現(xiàn)有關(guān)，但補充維生素D對機體有益的證據(jù)尚有爭議。一些研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏的人補充維生素D對身體功能，跌倒風險或生活質(zhì)量沒有益處〔33～35〕。研究間結(jié)果的差異可部分歸因于維生素D劑量的差異〔36〕。還有研究認為，婦女在補充方面獲得更多益處的結(jié)果可能歸因于性別差異〔36〕。

睪丸激素是由男性的睪丸間質(zhì)細胞和女性的卵巢膜細胞分泌的〔37〕。60歲和80歲以上的男性大約有20%和50%被歸為性腺功能減退〔38〕。睪酮的減少與肌肉力量減少、肌肉質(zhì)量減少、骨礦物質(zhì)密度降低及跌倒后骨折風險增加有關(guān)〔39，40〕。Gruenewald等〔41〕分析了29項隨機對照試驗，研究睪酮替代療法對老年男性的影響，其可增加瘦體重和握力，但對膝關(guān)節(jié)伸展和屈曲功能沒有影響。另外一些研究發(fā)現(xiàn)〔42〕，肌肉力量或功能沒有增加，瘦體重有所改善。但是睪酮替代治療可增加男性前列腺的大小〔43〕。研究顯示〔44〕，前列腺癌與血液中游離睪酮濃度呈正相關(guān)，每增加0.1 U的游離睪酮，65歲男性罹患前列腺癌的風險就會增加1倍。這與睪酮治療的其他不良反應(yīng)，如液體潴留、男性乳房發(fā)育、紅細胞增多癥和睡眠呼吸暫停癥一起限制了其用于治療肌少癥〔43，45，46〕。

兩組比較，學(xué)生對OSCE模式滿意度較高，認為OSCE模式更符合教學(xué)大綱，在評分標準、難易程度、時間安排均比傳統(tǒng)考核方式更合理，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

迄今為止各種有希望的藥物治療都不能令人滿意。有證據(jù)表明〔47〕血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)有益于改善身體功能，這可能是通過對肌肉的直接作用，目前一些研究正在該領(lǐng)域進行。

2 惡病質(zhì)

2.1簡介 惡病質(zhì)是一種復(fù)雜的多器官綜合征，影響50%～80%的癌癥患者，約占癌癥患者死亡的20%〔48〕。該綜合征的特征是體重減輕、肌肉萎縮、脂肪組織消耗和代謝異常。主要癥狀包括厭食、虛弱、疲勞，最終導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴重受損。癌癥并不是唯一導(dǎo)致惡病質(zhì)的疾病。如慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、慢性腎衰竭、肝衰竭、慢性感染和類風濕關(guān)節(jié)炎也與惡病質(zhì)有關(guān)〔49〕。

2.2病理生理

2.2.1能量代謝 癌癥惡病質(zhì)改變了能量平衡，主要是能量攝入減少和消耗增加，這與腫瘤的類型及生長階段有關(guān)。食物攝入減少是癌癥相關(guān)體重減輕的一個重要組成部分。在相同的患者中，能量攝入通常遠低于靜息能量消耗(REE)，能量赤字可達每天1 200 Kcal〔50，51〕。REE在惡病質(zhì)中增加，部分與腫瘤代謝有關(guān)。腫瘤與其他器官和組織競爭能量燃料和生物合成底物，并具有固定的代謝率，這與腫瘤的類型有關(guān)〔52〕。增加的能量消耗還包括炎癥和代謝循環(huán)〔即三磷酸腺苷(ATP)水解的底物代謝率增加〕。如隨著三酰甘油或脂肪酸循環(huán)的進行，糖酵解速率及乳酸循環(huán)中糖異生作用的速率增加300%〔53〕。也有研究表明〔54〕，棕色脂肪組織(BAT)中無用循環(huán)的增加也在惡病質(zhì)中起重要作用。解偶聯(lián)蛋白(UCPs)與調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)子梯度及骨骼肌和脂肪組織中活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，可能也與增加惡病質(zhì)REE有關(guān)。UCPs有3種：UCP1(僅在BAT中發(fā)現(xiàn))、UCP2(大部分組織中發(fā)現(xiàn))、UCP3(僅在BAT和骨骼肌中發(fā)現(xiàn))〔55〕。特別是與骨骼肌能量消耗和代謝相關(guān)的UCP2和UCP3在惡病質(zhì)狀態(tài)下表達上調(diào)，提示這些機制的參與〔56〕。

2.2.2細胞因子 癌癥惡病質(zhì)另外一種機制是由炎癥驅(qū)動的底物動員的綜合生理反應(yīng)〔57〕。腫瘤細胞產(chǎn)生促炎細胞因子或宿主炎癥細胞對腫瘤細胞的反應(yīng)是許多惡性腫瘤和惡病質(zhì)中所見的急性期蛋白反應(yīng)(APPR)的來源〔58〕。許多細胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1，已被假定在癌癥患者的病因?qū)W中發(fā)揮作用。這些細胞因子似乎能減少食物的攝入和誘導(dǎo)癌癥惡病質(zhì)〔59～63〕。TNF-α在介導(dǎo)癌癥惡病質(zhì)中的作用得到以下證據(jù)的支持：腹腔注射可溶性重組人TNF受體拮抗劑可改善腫瘤動物的厭食〔64〕。TNF-α增加糖異生、脂肪水解和蛋白質(zhì)水解，減少蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和糖原的合成，誘導(dǎo)IL-1的形成〔65〕，并刺激UCP2和UCP3在惡病質(zhì)骨骼肌中的表達〔66〕。IL-1在惡病質(zhì)患者中誘導(dǎo)厭食，因為其導(dǎo)致色氨酸血漿濃度增加，從而增加5-羥色胺水平，引起早期飽腹感并抑制饑餓感〔67〕。色氨酸增加導(dǎo)致下丘腦5-羥色胺產(chǎn)生增加，這與厭食癥有關(guān)〔67，68〕。一項相互矛盾的研究表明〔69〕，IL-1不會影響食物攝入或體重減輕，表明IL-1對特定組織具有局部作用，或外源性劑量的IL-1必須更大才能看到惡病質(zhì)狀態(tài)的特征。高濃度IL-6會增加癌癥患者的轉(zhuǎn)鐵蛋白〔70〕。在患有惡病質(zhì)的患者中觀察到IL-6的水平高于體重穩(wěn)定的患者。雖然IL-6可能在惡病質(zhì)的發(fā)展中起重要作用，但它并不是唯一的。這些因素的復(fù)雜相互作用可能是惡病質(zhì)的病因，它們并不是孤立地發(fā)揮作用〔71〕。還有越來越多的證據(jù)表明〔72，73〕，惡性腫瘤生長過程中出現(xiàn)的肌肉蛋白水解加速是通過激活非溶酶體ATP依賴泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)的。

2.2.3脂肪、骨骼肌消耗 一般認為，惡病質(zhì)中脂肪和肌肉萎縮是獨立事件，因為TNF等細胞因子可誘導(dǎo)骨骼肌和脂肪細胞的分解代謝。然而，這一觀點因為在小鼠身上進行的基因研究而受到了質(zhì)疑，在攜帶Lewis肺癌異種移植的小鼠身上敲除Pnpla2(其編碼類似于patatin樣磷酸酶結(jié)構(gòu)域的蛋白2)。缺乏Pnpla2的小鼠對白色脂肪組織的脂解具有抵抗性，但它們還保留了大量的后肢肌肉〔74〕。這一發(fā)現(xiàn)表明，在癌癥惡病質(zhì)中，脂肪減少容易導(dǎo)致肌肉減少。在另一項研究〔75〕中也得出了類似的結(jié)論，Lewis肺腫瘤中分泌的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHLH)通過白色脂肪細胞的“褐變”改變了脂肪組織的產(chǎn)熱過程。線粒體棕色脂肪UCP1調(diào)控熱發(fā)生，其表達在各種癌癥惡病質(zhì)小鼠模型和癌癥相關(guān)惡病質(zhì)患者的白色脂肪組織中增加〔76〕。抗PTHLH抗體的使用抑制了脂肪褐變和骨骼肌質(zhì)量的損失，表明改變脂肪代謝是骨骼肌萎縮的先決條件。還不清楚脂肪減少是如何導(dǎo)致骨骼肌萎縮的。雖然提出了幾種機制解釋腫瘤介導(dǎo)的脂解作用，包括巨噬細胞在浸潤組織釋放炎性細胞因子的情況下〔77，78〕，誘導(dǎo)脂肪甘油三酯脂酶〔79〕和5′-AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)〔80〕。目前還不清楚是否一種或多種旁分泌因子能在脂肪和骨骼肌之間發(fā)生串聯(lián)以介導(dǎo)肌原纖維蛋白的分解代謝。

2.3診斷標準 Evans等〔81〕提出惡病質(zhì)具體診斷標準：在12個月內(nèi)體重下降至少5%或者BMI<20 kg/m2，同時有以下任意3項：肌肉無力、疲勞、厭食、低骨骼肌指數(shù)和(或)生物學(xué)標志物異常(炎癥標志物增加、貧血、低血清白蛋白)。癌癥惡病質(zhì)的國際共識中將惡病質(zhì)描述為一個連續(xù)的過程，可通過嚴重程度分為3個階段：惡病質(zhì)前期、惡病質(zhì)和難治性惡病質(zhì)，并非所有患者都會經(jīng)歷整個過程。在惡病質(zhì)前期患者會出現(xiàn)體內(nèi)代謝的改變(如厭食和糖耐量異常)和無癥狀的體重下降(≤5%)，但沒有嚴重的并發(fā)癥。惡病質(zhì)期患者必須符合下列一項標準：在過去6個月體重下降≥5%；BMI<20 kg/m2且持續(xù)的體重下降>2%；有肌少癥且體重持續(xù)下降>2%。難治性惡病質(zhì)被定義為分解代謝和不良身體性能狀態(tài)的惡病質(zhì)。在該階段，疾病對治療不再有反應(yīng)，一般預(yù)期壽命<3個月〔82〕。

2.4.1運動與營養(yǎng) 從病理生理學(xué)角度來看，營養(yǎng)治療及運動訓(xùn)練是有益的。惡病質(zhì)營養(yǎng)治療主要是增加蛋白質(zhì)、維生素或礦物質(zhì)攝入量〔85～88〕。推薦每天蛋白質(zhì)攝入量為1.5 g/kg，以對抗癌癥惡病質(zhì)高分解狀態(tài)〔89〕。體育鍛煉被認為是預(yù)防惡病質(zhì)最有希望的治療方法〔90〕。證據(jù)表明〔91〕，阻力訓(xùn)練可改善肌肉力量和低體重，減輕炎癥反應(yīng)并改善疲勞。

2.4.2藥物治療 已經(jīng)提出多種藥物對癌癥惡病質(zhì)有效。作用機制通常基于惡病質(zhì)介質(zhì)。

食欲刺激劑孕激素：醋酸甲地孕酮(MA)和甲羥孕酮(MPA)是天然激素黃體酮合成的口服活性衍生物。MA目前用于改善食欲并增加癌癥相關(guān)厭食癥的體重。在MA的治療中，盡管已經(jīng)假定體重增加部分是由神經(jīng)肽Y介導(dǎo)的(神經(jīng)肽Y是一種有效的中樞食欲興奮劑)，但其大多原因還是未知的〔92〕。一些研究表明，MA誘導(dǎo)的體重增加僅與水鈉潴留和脂肪增加有關(guān)，肌肉含量并沒有增加〔93〕。同樣，MPA可通過穩(wěn)定體重來增加食欲和食物攝入量〔94〕。另一方面，MPA已被證明可降低癌癥患者外周血單核細胞產(chǎn)生的5-羥色胺和細胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)〔95〕。

黑皮質(zhì)素(MC)-4受體亞型在體重調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用〔96〕。小鼠模型中MC-4R的激活減少了覓食行為，增加了基礎(chǔ)代謝率，減少瘦體重〔97〕。MC-4R拮抗劑的有效性已在小鼠模型中得到證實〔98〕，然而，臨床試驗尚未開始。

TNF-α、IL-6和IFN-c均與惡病質(zhì)的發(fā)病有關(guān)，并且在攜帶惡性腫瘤的小鼠模型中應(yīng)用抗TNF-α，抗IL-6和抗IFN-c抗體治療可衰減疾病過程，雖然它不能停止或逆轉(zhuǎn)癌癥惡病質(zhì)〔59，99～105〕。已有研究表明〔106〕，細胞因子可通過持續(xù)刺激厭食癥基因肽或抑制神經(jīng)肽Y通路，模擬瘦素過度負反饋信號的下丘腦效應(yīng)，誘導(dǎo)厭食癥。因此，調(diào)節(jié)細胞因子在癌癥患者中的表達也可能影響癌癥相關(guān)的厭食癥。治療策略基于阻斷細胞因子的合成〔107〕。沙利度胺具有復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。它已被證明能在單核細胞中抑制TNF-α和其他促炎細胞因子，抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子(NF)-κB，抑制環(huán)氧酶2和血管生成〔108，109〕。一項針對癌癥惡病質(zhì)患者的隨機安慰劑對照試驗表明〔110〕，該藥耐受性良好，對晚期胰腺癌患者的體重減輕和瘦體重減輕均有效。

生長素是一種28個氨基酸的胃肽激素，于1999年首次在大鼠胃中被鑒定為GH促分泌素受體的內(nèi)源性配體〔111〕。其功能包括食物攝入調(diào)節(jié)、胃腸運動和胃腸道酸的分泌。許多胃腸道疾病(包括感染、炎癥和惡性腫瘤)與胃饑餓素的產(chǎn)生和分泌改變有關(guān)〔112〕。除了增加食物攝入量之外，一項實驗研究表明〔113〕，重復(fù)使用生長素釋放肽可改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，并減輕慢性心力衰竭中心臟惡病質(zhì)的發(fā)展。它被認為通過GH依賴和GH獨立機制調(diào)節(jié)能量代謝。生長素類似物可改善患者瘦體重、總體重和握力〔113〕。

存在于大麻中的大麻素是一類多種化合物，可激活細胞中的大麻素受體，抑制大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。大麻素對體重增加有一定的影響，已被用于增加癌癥患者的食物攝入量。大麻的主要有效成分是δ-9-四氫大麻酚〔114，115〕，它們的作用機制尚未闡明。據(jù)推測其可能通過內(nèi)啡肽受體，抑制前列腺素合成〔116〕，或通過抑制IL-1分泌發(fā)揮作用〔117〕。盡管對大麻素有效預(yù)防癌癥厭食癥/惡病質(zhì)綜合征的期望很高，但Jatoi等〔118〕和Strasser等〔119〕開展的兩項獨立隨機臨床試驗均未顯示出與MA或安慰劑相比的優(yōu)勢。

在過去的10年中，癌癥惡病質(zhì)的管理得到了顯著改善，因為涉及該病癥的發(fā)展和進展的機制逐漸被闡明。但目前所有針對癌癥惡病質(zhì)的治療都被認為是姑息治療，未來應(yīng)繼續(xù)開發(fā)相關(guān)的治療藥物。