從最新臨床研究證據看老年高血壓患者的血壓控制目標

劉凱旋，郭藝芳

老年人是高血壓的易感人群，≥60歲的老年人群高血壓患病率超過50%[1]。長期以來，由于相關研究證據不足，老年高血壓患者的最佳血壓控制目標一直存在很大爭議，很多學者認為對老年高血壓患者的血壓控制目標應該適當放寬，＜140/90～150/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）曾經是國內外多數高血壓防治指南所推薦的降壓治療目標值。例如，我國高血壓防治指南推薦，65～79歲老年高血壓患者第一步應將血壓降至＜150/90 mm Hg，若能耐受可降至 ＜140/90 mm Hg[2]。然而近年來，越來越多的研究證據提示，老年高血壓患者積極降壓治療可以獲益更多，為此一些國際高血壓指南不同程度地下調了老年高血壓患者血壓控制目標[3-5]。在此背景下，應該結合現有研究證據，重新思考老年高血壓患者的降壓治療目標值，以期更大程度地減少高血壓相關靶器官損害并降低致死率和致殘率。

1 關于老年高血壓患者血壓控制目標的新證據

于2015年提前終止的SPRINT研究[6]是降壓治療領域一項具有里程碑意義的大型臨床試驗，該研究共納入9 361例≥50歲的高血壓患者（除外確診糖尿病與腦卒中者），將其隨機分為兩組，即標準降壓組（收縮壓目標值＜140 mm Hg）和強化降壓組（收縮壓目標值＜120 mm Hg），主要復合終點事件為首次發生心肌梗死、急性冠脈綜合征、腦卒中、心力衰竭或心血管死亡，結果顯示，兩組患者主要復合終點事件發生率分別為5.2%與6.8%（P＜0.001），兩組間嚴重不良反應事件發生率無顯著差異（38.3% vs 37.1%，P=0.25），但強化降壓組患者急性腎損傷或急性腎衰竭發生率較高；該研究同時預設了對年齡＜75歲與年齡≥75歲患者的亞組分析，結果表明兩亞組強化降壓治療后發生復合終點事件風險分別降低20%與37%，≥75歲組獲益更為顯著；該研究表明，將＜120 mm Hg作為血壓控制目標可能為患者帶來更多獲益。由于SPRINT研究[6]納入的患者除外了糖尿病、腦卒中、50歲以下患者以及衰弱的老年患者，因此該研究結論是否適用于所有高血壓患者仍需進一步驗證。

降壓治療試驗協作組（BPLTTC）薈萃分析是國際高血壓領域最具權威性的研究證據之一，對高血壓指南修訂產生了重要影響。BPLTTC新近完成的一項薈萃分析發現，老年高血壓患者接受降壓治療后獲益幅度更大，該項研究共納入51項隨機對照試驗，包括358 707例受試者，以受試者基線年齡進行重新分組，分為＜55歲、55～64歲、65～74歲、75～84歲、≥85歲共5個組別，結果表明，各年齡組積極降壓均可降低不良終點事件發生風險，但在年齡較大組其絕對風險降低幅度更為顯著，與此同時，該薈萃分析未發現不良反應發生率與基線血壓以及基線年齡有關；該研究認為，老年高血壓患者應用降壓藥物治療同樣安全有效，沒有證據顯示不同基線收縮壓或舒張壓（收縮壓低至＜120 mm Hg，或收縮壓高至＞170 mm Hg）的老年高血壓患者在降壓預防主要不良心血管事件的療效方面存在差異，并提出為了更有效地減少高血壓相關不良事件風險，在降壓治療指南中不應根據不同年齡設定各異的血壓控制目標[7]。

新近揭曉的以我國人群為基礎的STEP研究[8]為高血壓患者降壓治療提供了非常重要的新證據。該研究共納入 8 511例無缺血性或出血性卒中病史、年齡60～80歲的高血壓患者，將其隨機分為兩組：強化降壓組收縮壓控制目標為110～130 mm Hg，標準降壓組收縮壓控制目標為130～150 mm Hg。主要復合終點事件為心肌梗死、首次發生癥狀性卒中（缺血性或出血性、致死性或非致死性）、因不穩定型心絞痛或急性失代償性心力衰竭住院、冠狀動脈血運重建以及心血管死亡，隨訪3.4年后發現，強化降壓治療可使主要復合終點事件風險降低26%（P=0.007），強化治療組的次要結局包括腦卒中（降低33%）、急性冠脈綜合征（降低33%）、急性失代償性心力衰竭（降低73%）的風險也明顯降低。兩組患者不良事件（包括嚴重低血壓、暈厥、電解質紊亂以及急性腎損傷與急性腎衰竭）發生率無顯著差異，但強化降壓組患者發生低血壓的風險略高；該研究再次提示，老年高血壓患者強化降壓可以更為明顯地減少高血壓相關不良事件的發生。盡管強化降壓組低血壓事件發生風險有所增高，但從整體獲益風險比來看顯然利大于弊。

從SPRINT研究[6]預設的老年亞組分析結果到BPLTTC最新薈萃分析[7]結果再到STEP研究[8]結果均提示，對于老年高血壓患者應該更為積極、更為嚴格地管控血壓，將收縮壓＜140～150 mm Hg作為老年高血壓患者的血壓目標值可能過于寬松，難以實現降壓獲益的最大化。將收縮壓＜130 mm Hg作為多數一般健康狀況良好的老年高血壓患者的血壓控制目標已經擁有了更為充實的臨床研究證據。當然，隨機臨床試驗本身具有一定局限性。在臨床工作中，應結合患者具體情況、特別是一般健康狀況與耐受性，在充分評估獲益風險比的基礎上確定降壓治療強度?，F有研究中所納入的≥80歲的高齡高血壓患者占比很小，對于這一人群進行強化降壓的獲益風險比仍需更多研究論證。

2 現行國內外指南對老年高血壓患者血壓控制目標的推薦建議

對于老年高血壓患者的血壓控制目標，不同國家和地區的高血壓防治指南做出了明顯不同的推薦建議。如前所述，我國2018版高血壓防治指南推薦將收縮壓＜140～150 mm Hg作為老年高血壓患者血壓控制目標，這一建議是基于當時已發表的臨床研究證據，經過專家組全面衡量、充分討論后做出的。雖然該指南制定時SPRINT研究[6]結果已經公布，但考慮到當時該研究結論是一個孤立證據，且缺乏以我國人群為基礎的研究結果，因此SPRINT研究[6]結論未對我國指南的觀點產生明顯影響。2018年歐洲心臟病學會（ESC）與歐洲高血壓學會（ESH）等學術機構頒布的高血壓指南建議將≥65歲的老年高血壓患者血壓控制在130～139/70～79 mm Hg（不低于130/70 mm Hg）[9]，與我國指南很接近。然而，美國和加拿大指南則受到了SPRINT研究[6]結果的明顯影響，其中2016年加拿大高血壓指南對老年高血壓患者提出了很嚴格的血壓控制目標，建議將≥75歲老年高血壓患者的收縮壓控制在＜120 mm Hg[4]，且這一建議延續至今。2017年美國心臟病學會（ACC）與美國心臟協會（AHA）等機構聯合頒布的高血壓指南不僅將高血壓診斷標準下調為≥130/80 mm Hg，還全面下調了各類人群的血壓控制目標，其中老年高血壓患者的降壓目標值修訂為收縮壓＜130 mm Hg[3]。但該指南也強調，對于多病共存、體質衰弱以及預期壽命有限者應采取較寬松的血壓控制策略。美國和加拿大指南對于老年高血壓患者血壓控制目標的推薦建議與歐洲指南截然不同。這些幾乎在同期頒布的高血壓防治指南在老年高血壓患者血壓控制目標方面存在如此明顯的分歧，主要原因是因為不同國家或地區的專家組對現有研究證據的認知有較大差異。特別是對于SPRINT研究[6]結論，我國與歐洲專家持有更為謹慎的態度，而美國與加拿大學者則迅速在指南中體現出了SPRINT研究[6]結論。然而，隨著相關研究證據的不斷積累，歐洲學者也意識到其對待血壓控制目標的態度過于保守，因此在《2021年歐洲心血管病預防臨床實踐指南》[5]中，推薦將＜140 mm Hg作為≥70歲患者的收縮壓控制初步目標，若能耐受則建議進一步降至＜130 mm Hg，舒張壓目標值為 ＜80 mm Hg。

需要指出的是，《2021版歐洲心血管病預防臨床實踐指南》[5]與前文提及的BPLTTC最新薈萃分析[7]以及STEP研究[8]是同期公布的，這兩項最新研究證據并未影響到該指南的修訂。這些新證據的發表，勢必會進一步堅定歐洲學者強化降壓的決心。鑒于STEP研究[8]是為數不多的以我國人群為基礎的大型降壓臨床試驗，對我國血壓管理具有更為重要且明確的指導意義，相信在今后的指南修訂中，我國必將對老年高血壓患者的血壓控制目標做出更為積極的推薦建議，很可能會把＜130 mm Hg作為60～80歲老年高血壓患者的收縮壓控制目標。

3 老年高血壓患者強化降壓的安全性

雖然很多學者對于老年高血壓患者強化降壓治療的安全性存在一定顧慮，但現有研究證據均顯示更為嚴格的老年高血壓患者血壓控制目標具有良好的獲益風險比。SPRINT研究[6]與STEP研究[8]以及BPLTTC最新薈萃分析[7]均有力證實，一般健康狀況較好的老年高血壓患者積極降壓具有很好的安全性。

在臨床實踐中，人們對于老年高血壓患者強化降壓治療的顧慮主要有以下兩方面：首先，由于老年高血壓患者常表現為單純收縮期高血壓，其舒張壓一般正常甚至偏低。將收縮壓降至更低水平（例如＜130 mm Hg）可能導致舒張壓過低，進而對冠狀動脈血液灌注壓產生不利影響。然而，新近發表的一項大型孟德爾隨機研究表明，當舒張壓＜50 mm Hg時，并未發現血壓與不良心血管事件之間存在著“J”型曲線關系[10]。近年來，美國、加拿大等國家的指南性文件更加強調收縮壓達標，主要是因為收縮壓的升高與不良心血管事件發生風險之間的關系更為密切。過多關注舒張壓的降低，可能會影響到控制收縮壓的決心。這在老年高血壓患者的降壓治療中尤為重要。當然這并不意味著完全忽略舒張壓，在降壓治療過程中、特別是收縮壓相對較低時，要注意觀察患者對降壓治療的耐受性，一旦發現低血壓相關不良反應需及時調整治療強度。

其次，老年高血壓患者常伴有直立性低血壓。一般認為，對于伴有直立性低血壓表現的患者應該適度減弱降壓治療強度，以緩解直立性低血壓癥狀。然而，最新研究卻不支持這種觀點。由JURASCHEK等[11]完成的一項系統性綜述與薈萃分析表明，對于伴有直立性低血壓的高血壓患者，強化降壓不僅不會加重直立性低血壓，反而有助于緩解其臨床癥狀。基于這一研究結論，直立性低血壓癥狀不應成為影響積極降壓治療的因素。但在臨床實踐中，老年高血壓患者應用降壓藥物治療過程中應遵循“小劑量起步、密切監測、逐漸加量、緩慢達標”的原則，血壓降低速度過快會增加低血壓相關臨床癥狀和不良事件的風險。片面追求早期達標、快速達標，有可能因患者不能耐受降壓治療而導致治療失敗。

根據現有研究結論可以認為，對于一般健康狀況良好的老年高血壓患者，為其設定更低的血壓控制目標（例如收縮壓＜130 mm Hg）是安全的、可耐受的，不會伴有不良心血管事件的增加。雖然SPRINT研究[6]與STEP研究[8]均未將低血壓相關不良事件作為主要觀察指標，但這兩項隨機臨床試驗所設定的主要復合終點事件既包括高血壓相關不良事件，也包括低血壓所致的不利影響，因此從另一個側面證實了對老年高血壓患者進行更為嚴格的血壓控制是安全有效的。

雖然一些學者認為老年高血壓患者通常體質較差，常合并心、腦、腎等靶器官損害，特別是動脈粥樣硬化病變，過于嚴格的血壓控制可能會導致重要臟器供血不足而對患者產生不利影響。一些隊列研究與以隨機臨床試驗為基礎的事后分析發現，降壓治療過程中可能存在“J”型曲線現象，即當血壓低于某一個界值時不良事件發生風險不降反升，這些發現導致人們對老年高血壓患者積極降壓治療產生顧慮[12-13]。然而迄今為止，尚缺乏有力證據支持嚴格控制血壓會對老年高血壓患者臨床預后產生不利影響。恰恰相反，近年來日漸增多的臨床研究證據表明，對于老年高血壓患者，將收縮壓＜130 mm Hg作為血壓控制目標是合理的，不僅能夠進一步降低不良心血管終點事件發生率，還具有良好的安全性與耐受性。相信在隨后幾年的國內外高血壓防治指南的更新過程中，這些新的研究結果將會得到充分體現。在臨床實踐中，經過審慎評估，對多數老年高血壓患者進行更嚴格的血壓控制是安全合理的。

作者貢獻及聲明：郭藝芳進行文章的構思，對文章整體負責；劉凱旋和郭藝芳進行文章的撰寫。所有對論文有貢獻的作者最終確認了將要發表的版本，并同意對工作的所有方面負責。

本文無利益沖突。