基于數(shù)據(jù)挖掘分析傅偉治療男性不育癥用藥規(guī)律研究

趙瑞斌 傅 偉

1.甘肅中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，甘肅 蘭州 730030 ；2.廣州中醫(yī)藥大學第七臨床醫(yī)學院(深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院)，廣東 深圳 518133

男性不育癥(male infertility，MI)是指夫妻同居，性生活正常，未避孕超過一年，因為男方因素致使女方未受孕[1]。它可歸屬于中醫(yī)學“無子”“乏嗣”“絕育”等范疇[2-3]。對名中醫(yī)在男性不育癥疾病治療中的臨床經(jīng)驗及用藥規(guī)律進行分析總結(jié)，有利于中醫(yī)治療男性不育癥學術(shù)思想的傳承，傅偉副教授為《廣東醫(yī)學》雜志特約審稿專家、中華中醫(yī)藥學會男科分會青年委員、深圳市中西醫(yī)結(jié)合學會男科專業(yè)委員會副主任委員、云南省中醫(yī)醫(yī)院與北京中醫(yī)藥大學聯(lián)合培養(yǎng)博士后、副主任中醫(yī)師，對男性不育癥的中醫(yī)治療具有豐富的臨證經(jīng)驗，本次采用中醫(yī)傳承輔助平臺(v2.5)對名中醫(yī)傅偉應(yīng)用中醫(yī)藥治療男性不育癥處方規(guī)律進行分析探討。

1 研究方法

1.1 篩選研究處方 本次研究的時間段為2020年1月1日至2021年8月31日，調(diào)取深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院男科門診處方系統(tǒng)，對傅偉醫(yī)生處方進行篩選，篩選傅偉治療男性不育癥的合格處方110首。

1.2 病案納入標準[4-6]①符合男性不育癥的定義(診斷標準)；②年齡20～50歲；③服用中藥湯劑治療；④處方為首診處方。

1.3 病案排除標準 ①勃起功能障礙或射精障礙；②年齡<20 歲或>50歲者；③夫妻生活不和諧者；④存在避孕措施者；⑤性生活頻次不達標者；⑥夫妻經(jīng)常分居者。

1.4 研究軟件 本次分析研究采用中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(v2.5版本)。

1.5 處方校對 將篩選后的處方錄入上述分析軟件。錄入完畢后，雙人審核，保證數(shù)據(jù)錄入的精確性。

2 統(tǒng)計分析

本統(tǒng)計分析軟件可以進行頻次分析、方劑的組方規(guī)律分析，還可以利用中醫(yī)傳承輔助軟件進行熵聚類的新方分析，所有的新方也可以進行網(wǎng)絡(luò)展示[7-11]。

3 結(jié)果

3.1 藥物頻次統(tǒng)計分析 本次篩選的 110 首治療男性不育癥的處方，筆者通過中醫(yī)傳承輔助軟件分析發(fā)現(xiàn)有20味藥物出現(xiàn)頻次在20次以上。其中黃芪104次、枸杞子98次、菟絲子96次、淫羊藿89次、黨參88次、當歸86次、浮小麥84次、大棗83次、肉蓯蓉82次、覆盆子79次。詳見表1。

表1 110首男性不育癥處方藥物情況排名

3.2 藥物組合模式統(tǒng)計分析 中醫(yī)傳承輔助軟件對組方規(guī)律進行了統(tǒng)計分析，設(shè)置置信度為0.60、支持度為70，得到18個藥物組合及其出現(xiàn)頻次，分別是“黃芪、枸杞子”96次，“菟絲子、黃芪”94次，“黃芪、淫羊藿” 88次，“黨參、黃芪” 87次，“黃芪、當歸” 85次，“黃芪、肉蓯蓉”82次，“黃芪、浮小麥”82次，“黃芪、大棗”81次，“淫羊藿、枸杞子”80次。詳見表 2。通過對本次研究的相互關(guān)聯(lián)規(guī)則進行詳細的網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)果如圖1所示。

3.3 改進的互信息法、核心藥物組合及新方分析

3.3.1 采用改進的互信息法的對相關(guān)藥物進行關(guān)聯(lián)系數(shù)分析 設(shè)置相關(guān)度為 5，懲罰度為 2，可以得到兩藥物間的關(guān)聯(lián)系數(shù)，本次展示關(guān)聯(lián)系數(shù) 0.80 以上的相關(guān)藥物組合，詳見表3，關(guān)聯(lián)系數(shù)比較靠前的分布為：肉蓯蓉、黃芪關(guān)聯(lián)系數(shù)為1，淫羊藿、黃芪關(guān)聯(lián)系數(shù)為0.988764，黨參、黃芪關(guān)聯(lián)系數(shù)為0.988636，當歸、黃芪關(guān)聯(lián)系數(shù)為0.988372，三七、黃芪關(guān)聯(lián)系數(shù)為0.987013，枸杞子、黃芪關(guān)聯(lián)系數(shù)為0.979592，浮小麥、黃芪關(guān)聯(lián)系數(shù)0.97619，大棗、黃芪關(guān)聯(lián)系數(shù)0.975904，覆盆子、黃芪關(guān)聯(lián)系數(shù)0.974684，三七、淫羊藿關(guān)聯(lián)系數(shù)0.948052。

表2 各藥物組合頻次表

圖1 藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

表3 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

3.3.2 核心藥物組合 利用中醫(yī)傳承輔助軟件(v2.5 版本)，設(shè)置相關(guān)度與懲罰度，研究發(fā)現(xiàn)本次核心藥物組合為當歸-菟絲子-益智仁，三七-大棗-肉蓯蓉，白扁豆-砂仁-薏苡仁。藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖如圖2所示。

圖2 核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

3.3.3 新方分析 利用中醫(yī)傳承輔助軟件(v2.5版本)，可以得到3個新的治療男性不育癥的處方為車前子-砂仁-柴胡-白扁豆-薏苡仁，菟絲子-白芍-益智仁-當歸，菟絲子-白芍-煅龍骨-大棗-三七-肉蓯蓉。藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖如圖3所示。

圖3 新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

3.4 五味、四氣、歸經(jīng)及藥味個數(shù)統(tǒng)計分析 利用中醫(yī)傳承輔助軟件(v2.5版本)研究發(fā)現(xiàn)：溫性(901次，51.3%)>平性(464次，26.5%)>寒性(254次，14.5%)>涼性(129次，7.3%)>熱性(6次，0.4%)。進行五味統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)：甘味(1446次，53.7%)>辛味(508次，18.8%)>苦味(363次，13.4%)>酸味(212次，7.8%)>咸味(113次，4.3%)>澀味(51次，2.0%)。藥物歸經(jīng)統(tǒng)計分析得出排名次序為肝經(jīng)(986次，25.4%)>腎經(jīng)(850次，21.9%)>脾經(jīng)(623次，16.1%)>肺經(jīng)(409次，10.6%)>心經(jīng)(365次，9.4%)>胃經(jīng)(337次，8.7%)>大腸經(jīng)(117次，3.0%)>膽經(jīng)(93次，2.4%)>小腸經(jīng)(63次，1.6%)>心包經(jīng)(33次，0.9%)。

4 驗案舉例

患者楊某，男，32歲，2018年10月30日因“正常性生活2年未避孕未育”于門診就診?，F(xiàn)病史：同居，未避孕，性生活每周2次，有射精，至今未育。平素無特殊不適。配偶32歲，婦科檢查未見異常。既往史、個人史、家族史、過敏史：無特殊。查體：一般情況可。神志清楚，心、肺、腹部體查未見明顯異常。膀胱區(qū)無膨隆，壓痛陰性，雙側(cè)腹股溝區(qū)未觸及腫物。陰毛呈男性分布，外生殖器發(fā)育正常，尿道外口未見異常，雙側(cè)陰囊對稱，觸診雙側(cè)睪丸附睪大小和質(zhì)地尚好，雙側(cè)精索未觸及明顯異常。舌淡紅，苔薄白，脈稍弱。輔助檢查：陰囊彩超未見明顯異常；精液常規(guī)結(jié)果為2.00 mL，不完全液化；A+B=5.72+8.23%，精子總活力23.33%，前向運動力13.95%，精子總數(shù)21.50×106/L，精子濃度10.75×106/mL，支原體、衣原體檢查未見異常。西醫(yī)診斷：弱精子癥。中醫(yī)診斷：精薄病(脾腎虧虛證)。治則治法：健脾補腎生精。處方：菟絲子20 g，五味子(醋制) 10 g，枸杞子 15 g，覆盆子 10 g，車前子(鹽制) 10 g(包煎)，黃芪 20 g，龍眼肉 10 g，大棗 10 g，柴胡 15 g，酸棗仁10 g，黨參10 g。共7劑，每日1劑，煎服，每日2次，每次150 mL。后續(xù)辨證加減治療，經(jīng)過3個月的中醫(yī)藥治療，患者精液質(zhì)量改善。1年后電話隨訪，其配偶已經(jīng)懷孕并產(chǎn)下一子，母子平安。

5 討論

本次研究采用中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(v2.5版本)統(tǒng)計分析傅偉副教授治療男性不育癥的用藥規(guī)律[12-17]，分析發(fā)現(xiàn)其用藥黃芪、枸杞子、菟絲子、淫羊藿、黨參、當歸、浮小麥、大棗、肉蓯蓉、覆盆子、三七、蜂房、五味子、巴戟天、車前子、柴胡、女貞子、丹參、赤芍、山茱萸等出現(xiàn)頻次較高，以上藥物具有補腎、健脾、益氣、養(yǎng)血、活血、化瘀、疏肝、利濕、散結(jié)、軟堅及溫陽等功效。傅偉副教授治療男性不育癥使用的組合有黃芪、枸杞子；菟絲子、黃芪；黃芪、淫羊藿；黨參、黃芪；黃芪、當歸；黃芪、肉蓯蓉；黃芪、浮小麥；黃芪、大棗；淫羊藿、枸杞子；菟絲子、淫羊藿；黃芪、覆盆子；淫羊藿、肉蓯蓉；黃芪、三七；淫羊藿、當歸；大棗、淫羊藿；淫羊藿、浮小麥；菟絲子、肉蓯蓉；淫羊藿、三七。經(jīng)過聚類分析，常用的藥對包括：肉蓯蓉-黃芪、淫羊藿-黃芪、黨參-黃芪、當歸-黃芪、三七-黃芪、枸杞子-黃芪、浮小麥-黃芪、大棗-黃芪、覆盆子-黃芪、三七-淫羊藿、肉蓯蓉-淫羊藿、肉蓯蓉-菟絲子、大棗-淫羊藿?；趥鞒休o助平臺(v2.5)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)傅偉副教授治療男性不育癥的核心藥物組合主要有當歸-菟絲子-益智仁；三七-大棗-肉蓯蓉；白扁豆-砂仁-薏苡仁。本次系統(tǒng)產(chǎn)生的新處方分別是：車前子-砂仁-柴胡-白扁豆-薏苡仁；菟絲子-白芍-益智仁-當歸；菟絲子-白芍-煅龍骨-大棗-三七-肉蓯蓉。本次研究發(fā)現(xiàn)傅偉副教授喜用溫、平、寒性藥物，善用甘、辛、苦藥物治療男性不育癥，對歸肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)藥物運用比較多。

本研究發(fā)現(xiàn)傅偉副教授治療男性不育癥的藥物配伍有黨參、黃芪組合，兩藥均為補氣之品，都歸于肺經(jīng)、脾經(jīng)，黨參性平專補中焦之氣，黃芪補一身之氣亦可益氣升提，兩藥合用以助脾胃健運，使氣血生化有源；淫羊藿、枸杞子組合，枸杞子味甘、性平，具有補腎填精、益精明目的功效，淫羊藿味辛、性溫，具有補精氣、強筋骨的功效，兩藥合用既可補腎壯陽又可延緩衰老；三七、黃芪搭配既可活血化瘀又可益氣補血、滋補肝腎以促進血液循環(huán)，增強身體素質(zhì)，提高免疫力。傅偉副教授對不育癥患者用藥配伍具有精妙的運用，不外乎肝、脾、腎三臟，疏肝活血、益氣健脾、補腎填精之法，綜合運用，辨證施治。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺開展傅偉副教授治療不育癥患者核心藥物組合主要有當歸-菟絲子-益智仁，三七-大棗-肉蓯蓉，白扁豆-砂仁-薏苡仁，男性不育癥患者大多會有脾腎不足、氣血虧虛的表現(xiàn)，脾為后天之本氣血生化之源、腎藏精，故中醫(yī)學一般從脾腎論治，傅偉副教授用藥往往會添加當歸、菟絲子、益智仁、三七、大棗、肉蓯蓉，以補血活血、溫脾益氣、暖腎固精；不育癥患者病程一般較長，臨床上患者往往會出現(xiàn)脾虛濕盛的現(xiàn)象，傅偉副教授用藥也會添加滲濕的藥物白扁豆、砂仁、薏苡仁可以利水除濕健脾，使脾胃健運，中焦氣機調(diào)暢，氣血生化有源。以上諸藥是治療男性不育癥的核心藥物。本次傳承輔助系統(tǒng)產(chǎn)生的新處方是: 車前子-砂仁-柴胡-白扁豆-薏苡仁，菟絲子-白芍-益智仁-當歸，菟絲子-白芍-煅龍骨-大棗-三七-肉蓯蓉，形成的新處方是否能應(yīng)用于臨床，期待臨床實踐進一步檢驗應(yīng)用。傅偉副教授善用滋補腎精、強精贊育法(五子衍宗丸加減) 治療男性不育癥，其主要藥物組成有枸杞子、菟絲子(炒)、覆盆子、五味子(蒸)、車前子(鹽炒)等，方中枸杞子性平，味甘，無毒、入肝腎經(jīng)，有滋補腎精之功效；菟絲子性平，味甘、辛，具有補益肝腎、益精強精的功效；覆盆子性溫，味甘、酸，歸腎經(jīng)和膀胱經(jīng)，有益腎、固精、縮尿之功；五味子具有斂肺、補腎固澀、益氣生津之功效；車前子性寒、味甘，是該方中的非補益之品，具有通利水道之功，水道通則精道閉，久閉則精足，精足則有子，利水竅以固精竅也。車前子通利而性寒，與上述四子相配，使五子衍宗丸補中寓瀉，補而不膩[18]。此配伍值得臨床進一步研究。