隱藏的流行病

抗生素耐藥性正在接近危機(jī)點(diǎn)，世界需要采取行動(dòng)。

兩年前，美國(guó)疾控中心（CDC）給出一項(xiàng)令人不安的預(yù)測(cè)：如果不徹底改變抗生素的使用習(xí)慣，到2050年，耐藥性病原體可能每年導(dǎo)致千萬(wàn)人死亡。

2022年1月《柳葉刀》發(fā)布的《全球抗生素耐藥性研究報(bào)告》（GRAM）指出了更令人不安的事實(shí)：2019年，約有127萬(wàn)人直接死于抗生素耐藥性（AMR），495萬(wàn)人的死亡與抗生素耐藥性感染有關(guān)。

抗生素耐藥性問(wèn)題正加速惡化，實(shí)際情況比預(yù)期的更糟糕。

撰寫GRAM報(bào)告的研究人員分析評(píng)估了23種病原體和88種病原體-藥物組合，數(shù)據(jù)涉及204個(gè)國(guó)家/地區(qū)。對(duì)于缺少數(shù)據(jù)的地區(qū)，他們使用統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行了估算。

新的統(tǒng)計(jì)數(shù)字告訴我們，AMR目前是全球主要致死原因之一，其威脅遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)艾滋病和瘧疾。根據(jù)《柳葉刀》的全球疾病負(fù)擔(dān)研究，2019年的艾滋病和瘧疾分別導(dǎo)致86.4萬(wàn)和 64.3萬(wàn)人喪生。

HIV研究每年吸引近500億美元的資金投入，AMR研究卻沒那么幸運(yùn)。正如新德里疾病動(dòng)態(tài)、經(jīng)濟(jì)和政策中心的經(jīng)濟(jì)學(xué)家拉馬南·拉克斯米納拉揚(yáng)（Ramanan Laxminarayan）在評(píng)論中所指出的，“全球用于解決AMR問(wèn)題的資金支出可能遠(yuǎn)低于投入HIV的”。

20世紀(jì)，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域因抗生素的應(yīng)用而發(fā)生變革，常見傳染病的死亡率大幅降低了，大型手術(shù)的安全性和創(chuàng)傷的康復(fù)率大幅提高了。據(jù)估計(jì)，自一個(gè)多世紀(jì)前抗生素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，人類的平均預(yù)期壽命延長(zhǎng)了20多年。

但過(guò)度使用抗生素，無(wú)論是給人類還是給牲畜，都會(huì)使得細(xì)菌逐漸適應(yīng)藥物。隨著時(shí)間推移，藥效不再顯著了，甚至似乎消失了——這時(shí)候，不管是選擇以更明智審慎的方式使用藥物，還是開發(fā)新型抗生素，常見感染和手術(shù)并發(fā)癥的致死人數(shù)都可能飆升，人類有可能倒退回那個(gè)輕微割傷也存在死亡危險(xiǎn)的時(shí)代。

我們可以避免這種命運(yùn)，但必須盡快盡力協(xié)調(diào)全球采取應(yīng)對(duì)措施。

耐藥性以驚人的速度發(fā)展

抗生素能殺死或防止致病微生物繁殖，而又不會(huì)直接傷害患者的細(xì)胞。青霉素是世界上第一種抗生素，它的到來(lái)給諸如重癥肺炎患者或傷口感染者提供了神奇的治療效果——這些人原本可能因傷病而失去生命。

但我們要知道微生物具備快速繁殖的能力，例如葡萄球菌在人類鼻子里每“定居”兩小時(shí)數(shù)量就翻一番；與此同時(shí)，它們也能直接交換遺傳片段，細(xì)菌病原體的進(jìn)化速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于人類等多細(xì)胞生物。

當(dāng)出現(xiàn)對(duì)抗生素的耐藥性突變后，這個(gè)突變將迅速擴(kuò)增，大量耐藥病原體涌現(xiàn)；接著，如果它們與其他譜系的病原體相接觸，耐藥性突變就會(huì)跨譜系擴(kuò)散。

如前文所述，每一劑進(jìn)入患者體內(nèi)的抗生素，都可能導(dǎo)致目標(biāo)病菌在被擊破的同時(shí)也產(chǎn)生新的耐藥性突變，每一次旨在預(yù)防疾病和促進(jìn)生長(zhǎng)的獸用抗生素的消耗，都是AMR的潛在貢獻(xiàn)者。

1961年，研究人員首次報(bào)道了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），而僅僅在兩年前，抗生素甲氧西林（Methicillin）才投入使用。（這里需要指出，MRSA這一簡(jiǎn)稱其實(shí)屬于用詞不當(dāng)，因?yàn)榇朔N細(xì)菌對(duì)兩大類抗生素，青霉素和頭孢菌素，均有耐藥性。）

1968年，波士頓的一家醫(yī)院首次記錄了MRSA的感染病例。此后幾十年間，大多數(shù)MRSA感染發(fā)生于醫(yī)院或其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)。然而，到21世紀(jì)初，雖然醫(yī)院傳播減少，但MRSA的社區(qū)獲得性病例數(shù)仍在上升。據(jù)《柳葉刀》報(bào)道，2019年，MRSA直接導(dǎo)致10多萬(wàn)人死亡。

耐藥性是使用抗生素的必然結(jié)果。我們所能期望的最好結(jié)果就是推遲它的到來(lái)，減輕它的后果，為開發(fā)新型抗生素爭(zhēng)取時(shí)間。

從窄譜抗生素開始

前文提到的GRAM研究報(bào)告確定了減緩抗生素耐藥性發(fā)展的三種方法：更有選擇性地使用抗生素，執(zhí)行更嚴(yán)格的感染控制措施，加快投入新療法研發(fā)。

需要指出的是，抗生素僅對(duì)細(xì)菌感染有效，而對(duì)流感等病毒性疾病無(wú)能為力。因此，在使用抗生素前，應(yīng)當(dāng)慎重地判斷醫(yī)學(xué)必要性。然而，根據(jù)2016年的一項(xiàng)研究，診所給就診者開具的抗生素處方中有30%是不必要的。

抗生素治療應(yīng)堅(jiān)持從最窄譜的抗生素開始，給后面的“大招”，也就是廣譜抗生素的使用，留足空間。只有保持盡可能低的“曝光度”，廣譜“武器”的威力才會(huì)足夠大，才能真正幫助那些病情最重的患者。此外，一旦開始治療，就應(yīng)盡力完成整個(gè)療程，因?yàn)椴煌耆闹委熆赡軐?dǎo)致病原體留下一部分獲得耐藥性突變的細(xì)菌，后者感染其他宿主進(jìn)而將耐藥性擴(kuò)散。

畜牧業(yè)的從業(yè)者通常選擇低量、長(zhǎng)期的抗生素施用方式來(lái)加快牲畜的生長(zhǎng)發(fā)育速度，這給耐藥菌株演化創(chuàng)造了理想條件。丹麥在控制畜牧業(yè)的抗生素濫用方面一直處于世界領(lǐng)先地位，嚴(yán)格限制給健康動(dòng)物注射非治療性的抗生素（僅限于預(yù)防疾病和加快增重）。

防控感染在醫(yī)院傳播

另一方面，要減少耐藥菌造成的死亡事件，一個(gè)關(guān)鍵方式就是防控感染在醫(yī)院內(nèi)的傳播。具體措施包括做好隔離以及合理使用防護(hù)設(shè)備。醫(yī)院獲得性感染（HAI）病例的數(shù)量是驚人的。據(jù)估計(jì)，僅美國(guó)每年就發(fā)生約65萬(wàn)例HAI。

HAI問(wèn)題的一大難解之處在于，耐藥菌的攜帶者很可能無(wú)癥狀，在不知不覺中將威脅傳播開。美國(guó)的醫(yī)院通常會(huì)對(duì)所有新入院的患者進(jìn)行 MRSA和抗萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）這兩種最常見的社區(qū)傳播耐藥菌的檢測(cè)，然后將它們的攜帶者與有著嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者隔離開來(lái)。

上述事實(shí)告訴我們，可靠的檢測(cè)與數(shù)據(jù)收集對(duì)于追蹤和減緩耐藥菌傳播至關(guān)重要。然而另一個(gè)不幸的事實(shí)是，低收入國(guó)家做不到有效的檢測(cè)、收集和追蹤，他們?nèi)狈榛颊哌M(jìn)行可靠檢測(cè)和篩查的資源，時(shí)常遭遇藥品和衛(wèi)生用品短缺的困境。

新藥悖論

制藥公司正開發(fā)新一代抗生素，但一直進(jìn)展緩慢。一款真正意義上的、有效且無(wú)毒的新型抗生素，需要有終極“武器”，能在根本上克制細(xì)菌的耐藥性，而不僅僅對(duì)已有藥物的改進(jìn)，其研制過(guò)程是漫長(zhǎng)而復(fù)雜的。

上一個(gè)全新的抗生素品類——脂肽——的問(wèn)世，還要追溯到20世紀(jì)80年代后期。

自2014年以來(lái)，超過(guò)一半的尚處試驗(yàn)的藥物在審批前就已停產(chǎn)。根據(jù)一項(xiàng)2017年的分析，將一款成功的抗生素推向市場(chǎng)需要投入15億美元，而每種藥物的預(yù)期年收入不到5 000萬(wàn)美元。

由于最強(qiáng)效的抗生素往往被留作備用，僅限于針對(duì)急性感染的短期治療，因此它們帶來(lái)的收入根本比不了那些治療高血壓或2型糖尿病等慢性疾病的藥物。

用抗生素耐藥性研究專家凱文·奧特森（Kevin Outterson）的話說(shuō)：“問(wèn)題就在于這是一種我們希望它的銷量盡可能少的產(chǎn)品。一種神奇抗生素的理想情況是，它能在藥柜里幽居幾十年，然后到我們需要它的某一天力挽狂瀾。這樣的理想情況是公共衛(wèi)生之幸事，對(duì)藥企來(lái)說(shuō)卻是災(zāi)難。”

因此，新型抗生素的研發(fā)離不開政府對(duì)企業(yè)和學(xué)術(shù)團(tuán)體的財(cái)務(wù)支持，以及對(duì)當(dāng)前監(jiān)管框架的改革。

抗生素耐藥性是一種隱藏的流行病，不如COVID-19那般引人注目，卻亟需引起我們的重視。人類不能等到危機(jī)來(lái)臨之時(shí)才開始行動(dòng)。

資料來(lái)源 Vox