增齡性脂代謝異常與肌少癥

鐘文 方傳明 楊燕 田苑，3 李韋韋 賈華楠

(1成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610072;2浙江中醫藥大學基礎醫學院；3成都醫學院)

根據世界衛生組織(WHO)統計，2050年全球大于65歲的老齡人口總數將超過二十億〔1〕。人口老齡化促進老年醫學發展，激發全球研究者致力于尋求各種老齡問題的解決方案。老年常見的問題有失能、多種疾病共存、認知減退等。研究表明，失能所致的死亡風險遠大于老年多病共存帶來的風險〔2〕。因而老年醫學的治療目標從治愈單一疾病逐漸轉變為保持各項基本功能，如自主活動能力、認知功能等。

骨骼肌健康決定了老人自主活動能力，是維護老年人基本功能的必要因素，而骨骼肌衰減則可能增加跌倒、失能、入院甚至死亡風險，使患者喪失獨立生活能力，降低生活質量和預期壽命，給醫療體系和社會經濟帶來巨大負擔。2000年美國肌少癥的直接醫療支出為1 223億元人民幣(185億美元)，占醫療總支出的1.5%〔3〕，包括入院或護理機構及家庭照護支出。研究表明，握力降低、體能下降與跌倒高風險直接相關，且易導致多發椎體和非椎體骨折〔4〕。肌肉衰減是衰弱的重要表型之一，在FRAIL-Heart Failure研究中發現，平均年齡(80±6)歲的老齡人群中，非衰弱組一年存活率是89%，而衰弱組只有75%(P=0.003)〔5〕。因而，肌量被認為是預測長壽的關鍵指標之一〔6〕，而肌少癥增加全因死亡率〔7〕。骨骼肌量與長壽之間因果關系的可能原因是骨骼肌作為可靠的蛋白質儲存庫，在保護長期患病的個體時至關重要〔8〕。

肌肉衰減與代謝性疾病密切相關，既往研究多關注肌少癥與糖代謝異常間的相互影響，近年來越來越多研究認識到增齡所致脂代謝及分布的變化與骨骼肌健康的關系。人體組分處于動態平衡，步入老齡后肌量與脂肪含量開始失衡。一方面表現為骨骼肌質量減少：從25歲開始肌纖維大小及數量呈逐年遞減趨勢，中年以后大概每10年肌量減少6%〔9〕，80歲時肌量減少30%〔10〕。另一方面，脂肪含量逐年增加或異常分布。縱向研究表明，在20～80歲，人體脂肪含量增加20%～40%，在晚出生人群中脂肪量更高，60～75歲達到峰值〔11〕，且表現為內臟及肌內脂肪增加，而其他部位皮下脂肪減少〔12〕。

肌量減少與脂質沉積的過程相輔相成。肌少癥的發生往往伴隨著肌內脂肪浸潤，一項縱向研究發現隨著年齡增加，大腿中部骨骼肌間脂肪增加，且與體重、皮下脂肪無關〔13〕。當肌量減損及脂肪沉積同時發生，可逐漸演變為肌少肥胖癥，在此情況下，人體總重量可不變，但是其組分比例已經改變，從而對老年人群預后造成深遠影響。眾所周知，肥胖與多種心腦血管疾病密切相關，但老齡人群中肥胖者的全因死亡率反而小于非肥胖者〔14〕。由此可見，僅僅評估體重指數(BMI)不能反映老齡機體組分比例變化，已不能滿足老年醫學臨床需求。

肌少肥胖癥包括了肌少與肥胖2種狀態。Baumgartner〔15〕通過雙能X線骨密度儀(DXA)評估身體成分發現肌肉減少和肥胖同時存在而首次定義了肌少肥胖癥。研究者繼而以計算機斷層掃描(CT)測定內臟脂肪與大腿肌肉面積比值作為肌少肥胖癥的單一指標，并發現其與代謝綜合征獨立相關〔16〕。肌少肥胖癥是兩個獨立診斷的聯合。肌少癥的診斷標準持續在更新，而肥胖癥的診斷比較明確：當BMI大于30 kg/m2可以診斷為肥胖癥。

肌少癥的提出距今已有30年，但是其測量方法及診斷標準一直在迭代更新。早在1998年，Baumgartner等〔17〕率先提出以四肢骨骼肌量(ASM)(kg)/身高2(m2)低于年輕對照組平均值以下2個標準差(SD)作為診斷標準。而Janssen等〔18〕則采用骨骼肌量指數(SMI)，即骨骼肌肌量/體質量×100作為了解美國老年人肌少癥流行情況的指標，低于年輕對照組1～2 SD被認為Ⅰ級肌少癥，低于年輕對照組2 SD被認為Ⅱ級肌少癥。其后，Newman等〔19〕進一步提出以矯正身高和體脂肪量的四肢瘦組織量(ALM)來定義肌少癥，以排除脂肪量對結果的干擾。時至2010年，歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)提出以肌量減少、肌力及活動能力減弱全面定義肌少癥〔20〕。近期，美國國家衛生研究院(FNIH)肌少癥項目基金會在基于9個大型觀察性研究數據集提出以矯正BMI的ALM描述肌量，男性小于0.789，女性小于0.512可診斷肌量減少〔21〕。

肌少肥胖癥的快速增長和不良預后被認為是老齡化社會的重大公共衛生風險。肌少癥和肥胖都與代謝異常、心血管疾病和病死率相關，而肌少肥胖癥為二者的疊加效應，可產生較之于肌少或肥胖單獨出現更嚴重的后果〔22〕。在一項英國區域心臟研究中，伴有肌少肥胖癥的患者相較于非肌少癥、非肥胖的患者死亡風險顯著增加〔23〕。一項薈萃分析顯示，肌少肥胖癥相較于無此疾病的患者，全因死亡風險增加了24%，特別是男性〔24〕。

肌少癥多種機制都與內臟型肥胖密切相關。在一項縱向研究中，腹型肥胖矯正混雜因子后與未來骨骼肌肌量損失獨立相關〔25〕。肌少癥與脂代謝紊亂之間錯綜復雜的危險因素形成了惡性循環，二者共有的病理生理機制包括：線粒體功能異常、脂質異常沉積、胰島素抵抗、促炎細胞因子增加、激素水平變化等。

1 線粒體功能紊亂

線粒體改變加劇了氧化應激及相關代謝級聯反應，導致胰島素抵抗及分解代謝〔26〕。三磷酸腺苷(ATP)生成減少也可直接導致肌力下降和耐力減小。線粒體DNA突變的年齡依賴性積累導致線粒體功能異常，被認為是導致肌少癥的重要因素〔27〕。在一項研究對白細胞介素(IL)-10敲除衰弱小鼠模型骨骼肌基因表達微序列分析，50周齡IL-10敲除小鼠與野生型C57BL/6的同胞相比，發現125個差異表達基因均與線粒體的代謝及細胞凋亡相關〔28〕。

另一項研究發現，隨著年齡增長肌肉線粒體活力下降，主要原因是衰老影響線粒體3-羥基酰基輔酶α脫氫酶的活性(HAD)，其是β氧化循環的關鍵酶，從而削弱了對肌細胞中脂肪酸的氧化能力，細胞內脂肪酸代謝產物增加，是引起胰島素抵抗的原因，同時也導致肌肉脂質異常沉積，肌肉蛋白合成下降〔29〕。此外，衰老大鼠過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子(PGC)1a轉錄水平降低，PGC1a是調節線粒體能量代謝及生物發生的轉錄協同激活劑，并影響肌細胞內脂質的利用。線粒體復合體Ⅰ和Ⅳ是PGC-1轉錄的靶標，而線粒體復合體的比例均衡是正常的電子傳遞鏈所必備的。過表達衰老大鼠骨骼肌PGC1a則免于線粒體功能下降，而不會引起年齡相關的胰島素抵抗。另一項研究發現，肌肉PGC1a表達增加不僅防止年齡相關體重增加和三酰甘油聚集，還明顯有助于防止年齡相關肌肉衰減〔30〕。

2 肌內異位脂質沉積

在衰老過程中，由于高炎癥和脂肪組織外基質缺乏重構而導致細胞外基質成分不成比例的積累，可能導致脂肪組織在攝入過多熱量的狀態下無法擴大。表現為脂肪細胞直徑減小，從而削弱了對脂質的緩沖能力。循環中未能充分吸收和緩沖的游離脂肪酸，導致脂質再分配和在瘦組織中的異位沉積。肌細胞內脂肪沉積促進脂毒性、炎性反應，誘導間質脂肪細胞樣祖細胞分化。既往研究表明，老年受試者骨骼肌中的脂肪蓄積，通過脂毒性和胰島素抵抗導致代謝功能障礙〔31〕而影響骨骼肌健康。介導代謝脂毒性的機制是復雜的，包括了直接促氧化和炎癥的作用及代謝毒性脂質分子的積累，如二酰基甘油和神經酰胺〔32〕。研究還顯示，異位脂質沉積可損害肌肉蛋白質的周轉率〔33〕。

老年人肌內脂肪沉積不僅與代謝異常相關，同時會減少肌力和活動能力評分〔34〕。從縱向來看，肌內脂肪增加與肌肉進行性衰弱的過程是一致的〔35〕。肥胖老人肌肉蛋白質合成減慢，提示脂肪組織量增加或異位脂質沉積可能損害骨骼肌蛋白質合成〔36〕。一項動物實驗發現，10 w高脂飲食即可導致衰老大鼠后肢肌肉重量減輕〔37〕。研究提示長期高脂飲食引發的脂質沉積可能干擾信號通路，從而影響肌肉對合成代謝刺激的反應〔38〕。

3 胰島素抵抗

骨骼肌參與胰島素刺激的葡萄糖攝取，肌內脂肪的增加可影響胰島素敏感性。研究發現炎性分子通過細胞因子受體和胰島素受體之間信號通路的交叉對話介導肥胖相關胰島素抵抗〔39〕。幾項使用不同動物模型的研究表明，長期食用高脂肪食物可增加肌肉組織內的脂肪浸潤，從而導致嚴重的胰島素抵抗〔40～42〕。老年人肌內脂含量增加與胰島素抵抗獨立相關〔31〕。胰島素是一種強大的蛋白質合成代謝信號，肥胖患者的胰島素抵抗可促進肌肉分解代謝。胰島素抵抗與肌力減弱獨立相關〔43〕，年老的糖尿病患者表現出下肢肌力和質量加速丟失〔44〕。而阻抗訓練能改善胰島素抵抗及血糖控制〔45〕。

4 低度炎癥

肥胖可致慢性低度炎癥，從而對肌肉組分產生不良影響。脂肪組織中，脂肪細胞直接或通過浸潤的巨噬細胞產生促炎性細胞因子如IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α及脂肪因子如瘦素和脂聯素，進而上調炎癥應答〔46〕，從而導致骨骼肌肌量及肌力下降〔47〕。Cesari等〔48〕報道促炎性細胞因子與脂肪量呈正相關，而與肌量呈負相關。在流行病學縱向研究(InCHIANTI)中，Schrager等〔49〕發現肥胖且肌力降低的社區老齡人群，與肌力正常對照組相比其C反應蛋白(CRP)和IL-6水平升高。

此外，老齡脂代謝改變還可能從其他機制影響骨骼肌結構與功能的完整性。脂肪過多意味著循環中游離脂肪酸增加，而后者抑制生長激素產生及降低血漿胰島素樣生長因子(IGF)-Ⅰ〔50〕。肥胖個體的睪酮水平也更低〔51〕。而低水平合成代謝激素與低肌力成正相關〔52〕，因而也可能影響肥胖個體肌肉修復〔53〕。脂代謝異常所致動脈粥樣硬化導致外周肌肉組織血流灌注減少，也是老年肌肉衰減的重要原因。

如何防治肌少肥胖癥？干預方案既包含了氨基酸/蛋白質補充、阻抗/有氧運動等以延緩骨骼肌衰減，同時也涉及防止脂肪進一步聚集。

適應性生熱作用在肌少肥胖癥的能量平衡中起到了重要作用〔54〕。隨著年齡增長肌量丟失，則靜息狀態下代謝率減小，導致肥胖發生〔55〕。大部分有肌少肥胖癥的個體都是久坐的生活方式，即使他們骨骼肌的微小變化，也可顯著改變日常能量消耗，最終影響適應性生熱作用、加劇了惡性循環。適度適當運動既有助于保存肌量、肌力，也有助于維持能量平衡而減少脂質生成。

氨基酸/蛋白質補充已經成為肌少癥干預的共識，但在肌少肥胖癥中，應該強調避免高脂飲食。研究證明餐后肌肉蛋白質合成激活及負荷誘導骨骼肌肥大在高脂飲食的情況下都會受到影響〔56〕。其可能的原因在于與肌內脂質浸潤相關的蛋白激酶B(Akt)通路活性降低。因此，高脂飲食可加速年齡相關的肌量與肌功能減損，并阻礙損傷后修復。研究發現，短時間的高脂飲食即可快速破壞肌肉完整性，升高肌組織炎癥，甚至改變腸道菌群〔57〕。而腸道菌群也是影響肌功能的潛在因素，雖然潛在機制尚未闡明〔58〕。

綜上，脂代謝隨著增齡而產生逐漸堆積或異位沉積，通過各種機制影響了骨骼肌正常結構與功能。因而，干預脂代謝以維護骨骼肌健康、防治肌少癥是潛在的治療靶點。