烏司他丁聯合丙種球蛋白治療小兒川崎病的效果觀察

馬娟萍，夏家敏

(酒泉市人民醫院，甘肅 酒泉 735000)

川崎病(KD)多見于幼兒,臨床癥狀為發熱、口腔黏膜出血、皮膚黏膜病損、發熱出疹、淋巴結腫大、手足腫脹等,還易合并冠狀動脈損傷[1]。此病的病理改變是發生全身性血管炎,會對大、中血管侵犯,其中冠狀動脈血管病變是典型的并發癥,尤以冠狀動脈瘤(CAA)與冠狀動脈狹窄最為代表,可引發缺血性心臟病、心肌梗死,嚴重時還會發生猝死[2-3]。烏司他丁為廣譜蛋白水解酶抑制劑,能降低血漿內皮素水平,可以保護血管內皮功能。本研究針對小兒KD患者采取了烏司他丁+丙種球蛋白的方案,實踐表明效果明顯。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究選取 2019年6月～2021年6月我院收治的80例KD患兒，采取用數字隨機的方式分為觀察組40例與對照組40例。觀察組男29例,女11例,年齡0～6歲,平均(2.8±0.2)歲;對照組男26例,女14例,年齡0～5歲,平均(2.9±0.3)歲。對比兩組患者的一般資料差異無統計學意義(P>0.05),有可比性。本研究方案經患者家長同意，同時經過本醫院倫理委員會批準。納入標準:年齡0 ～6歲者;依據美國心臟病協會發布的KD診斷標準確診；患兒典型癥狀為發熱、淋巴結腫大、黏膜充血、手足腫脹等;對烏司他丁、丙種球蛋白無禁忌證;患兒家長對于本次研究知情并表示配合。排除標準:合并其他兒科疾病;患有先天性疾病;并發全身炎癥綜合征;已接受其他藥物治療;臨床資料不全的患兒。

1.2治療方法：對照組治療為阿司匹林腸溶片(合肥久聯制藥有限公司 規格:0.3 g×100片,國藥準字H34021217)聯合丙種球蛋白[山西康寶生物制品股份有限公司 規格5%,50 ml(2.5 g/瓶),國藥準字S19994004]治療,阿司匹林用量為0.3 g/d,分2次口服,丙種球蛋白用量1～2 g/kg,靜脈滴注或以5%葡萄糖溶液稀釋1～2倍作靜脈滴注,開始滴注速度為1.0 ml/min(約20滴/min)持續15 min后若無不良反應,可逐漸加快速度,最快滴注速度不得>3.0 ml/min(約60滴/min)。觀察組治療為丙種球蛋白聯合烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司規格:10 萬U/支,國藥準字號:H19990134)治療,烏司他丁靜脈滴注15 000 U/kg,每日分3次用藥,丙種球蛋白用法同對照組。兩組用藥時間均為10 d。

1.3指標評價：冠狀動脈內徑變化:在治療前與治療后8 w采用心臟超聲對患兒冠狀動脈內徑情況加以評估，依據冠狀動脈擴張超聲心動圖診斷標準對冠狀動脈的內徑加以分級:患兒3歲以內冠狀動脈內徑≤2.5 mm或3～9歲≤3.0 mm為0度;瘤樣擴張且局限,內徑<4 mm為Ⅰ度;內徑4～7 mm,單發、多發為Ⅱ度;內徑≥8 mm,廣泛性,累及冠脈1支以上為Ⅲ度。對比兩組患兒臨床癥狀改善情況：包括熱程、退熱時間、淋巴結腫大時間、手足腫脹時間、黏膜充血消退時間。對比兩組患兒淋巴細胞亞群水平,包括CD3+、CD4+等。對比兩組患兒治療前、后炎性因子的變化：包括血清降鈣素原(PCT)、白細胞介素8(IL-8)、白細胞計數(WBC)、 血小板計數(PLT)、C反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)。對比兩組患兒治療期間的不良反應發生率：包括發熱、面色潮紅、靜脈炎、過敏。

2 結果

2.1兩組患兒治療前、后冠狀動脈內徑變化對比：治療前,觀察組與對照組冠狀動脈內徑分級相比差異無統計學意義(P>0.05)；經過治療,觀察組的改善效果顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前、后冠狀動脈內徑分級對比[n(%)，n=40]

2.2兩組患兒臨床癥狀改善情況對比：經過治療,觀察組患兒的臨床癥狀改善效果優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀改善情況對比

2.3兩組患兒T 淋巴細胞亞群水平改善情況對比：治療前兩組患兒 CD3+細胞分數(%)、CD4+細胞分數(%)、CD8+細胞分數(%)水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組上述指標均得以改善,且觀察組的變化幅度要優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前、后T 淋巴細胞亞群水平對比

2.4兩組患兒炎性因子改善情況對比：治療前兩組患兒 PCT、IL-8、WBC、 PLT、CRP、ESR水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,上述指標均得以改善,且觀察組的變化幅度要優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒治療前、后炎性因子對比

2.5兩組患兒不良反應發生率對比：觀察組不良反應發生率為12.50%,與對照組15.00%比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患兒不良反應發生率對比[n(%)]

3 討論

KD又稱為皮膚黏膜淋巴綜合征,最先是由日本川崎富作在1967年首先報告,至今發病原因還不明了。小兒KD發病率近年來逐年升高,初期若不及時地對病情加以有效控制,將會對患兒生命安全造成威脅。KD作為兒科治療的一種常見急性疾病，會引發嚴重的心血管疾病，其典型癥狀為發熱、頸部淋巴結發生腫大、嘴唇皸裂發生出血以及皮疹[4]。如果發生病變，可能發生冠狀動脈瘤、血栓形成等并發癥狀，患兒的生命受到嚴重威脅[5]。對于KD發病機制目前國內外研究者尚未完全闡明,病因尚不清楚。如何有效控制患兒癥狀,避免冠狀動脈損傷及改善預后已成為醫學界研究的熱點和難點課題之一。此病的發生具有地方性，由于臨床表現為發熱、皮疹等，可以推測此病的發生與感染有關。通常認為是不同種類病原體引發的，如EB病毒、反轉錄病毒、鏈球菌、丙酸桿菌等引發的感染[6-9]。有研究文獻[10]報道：培養患兒的外周血淋巴細胞上清液，發現反轉錄酶活性增高，結果提示本病的發生可能是因為反轉錄病毒引起的，但臨床并沒有得到較為肯定的結果。以往有研究認為支原體、立克次體、塵螨為引發本病的致病菌[11]，有人認為可能原因是環境污染或化學品過敏，目前還未得到完全證實。還有一些研究者認為在KD發生發展中，免疫系統異常激活導致了血管炎癥;以抗中性粒細胞胞漿抗體等為典型的促炎性細胞因子對于中性粒細胞會產生激活作用，可導致KD患兒發生早期血管損傷。

對KD及時準確診斷并采取治療措施具有重要價值，但是KD早期無明顯癥狀，癥狀無典型性，早期診斷的困難較大[12]。診斷多基于醫生的臨床經驗判斷，但是由于臨床表現復雜，典型癥狀的出現時間不集中，易被醫生忽視，這些增加了發生誤診的概率[13]。研究表明患兒如果不能得以及時治療，冠狀動脈發生損害的比例可以達15%以上[14]。因此臨床以盡快控制急性期的強烈炎癥，控制冠狀動脈病變(CALs)的發生率降到最低為治療KD急性期的目標。

藥物干預是臨床治療KD常用的手段，常用藥物包括阿司匹林與丙種球蛋白。治療小兒KD傳統方案為阿司匹林聯合丙種球蛋白用藥,但缺點是治療時間較長，阿司匹林的機制在于降低炎癥反應，預防血管內血栓的形成；丙種球蛋白是從健康人的混合血漿中提取出的人免疫球蛋白G，可以起到抗感染、抗炎性介質、細胞因子的作用，還兼具有免疫調節功效。此兩種藥聯合應用于KD治療中，可以有效減少冠狀動脈異常的發生率，降低發熱及急性期反應，體現出全身抗炎的作用。但是我院的治療實踐表明，阿司匹林+丙種球蛋白的療效受限。

烏司他丁為胰蛋白酶抑制劑以及多形核白細胞抑制劑，已有研究文獻顯示此藥具有清除自由基以及抗內源性休克作用,還可以抑制腫瘤壞死因子-α 以及IL-6 表達,可以有效提高血管內皮功能,還可以降低血管壁炎癥性損傷程度[15-16]。烏司他丁應用于KD可通過干擾多形核白細胞功能,拮抗其對于纖維蛋白與彈性蛋白破壞作用,并且對于預防冠狀動脈狹窄與冠狀動脈瘤具有確切的作用。

本研究表明，治療前觀察組與對照組相比冠狀動脈內徑分級差異無統計不意義,經過治療觀察組的改善效果顯著優于對照組，說明烏司他丁+丙種球蛋白方案治療可以有效改善冠狀動脈癥狀，另外觀察組患兒的熱程、退熱時間、淋巴結腫大時間、手足腫脹時間、黏膜充血消退時間臨床癥狀改善效果要優于對照組，說明此方法效果明顯；治療后患兒 CD3+細胞分數(%)、CD4+細胞分數(%)、CD8+細胞分數水平、PCT、IL-8、WBC、PLT、CRP、ESR水平均得以改善,說明此方法具有改善炎癥作用。對比兩組患兒的不良反應發生率差異無統計學意義(P<0.05)，說明此治療方案可以保證患兒安全。

綜上所述，針對小兒KD采用烏司他丁聯合丙種球蛋白的治療方案體現出較好的效果,有助于改善臨床癥狀，體現出推廣應用價值。