白屈菜藥理作用綜合研究進展

都姝麟，李麗榮，顧 碩，蔡孟成，李 霞

（1.長春中醫藥大學基礎醫學院，長春 130117；2.空軍杭州特勤療養中心，杭州 310571；3.海軍軍醫大學基礎醫學院，上海 200433；4.海軍軍醫大學中醫系，上海 200433）

白屈菜（Chelidonium majusL.）系罌粟科白屈菜屬植物，為干燥全草入藥。首載于明代《救荒本草》[1]。《北方常用中草藥》載：“有鎮痛，止咳，殺菌，利尿，解瘡毒之功”。富含多種生物堿類活性成分，主要包括白屈菜堿、原阿片堿、黃連堿、小檗堿、白屈菜紅堿和血根堿等[2]。傳統中藥研究發現白屈菜具有清熱解毒、止咳平喘、鎮痛抗炎的功效，被廣泛用于百日咳、小兒肺炎早期、咳嗽變異性哮喘等疾病。隨著對白屈菜研究的不斷深入，其應用也更加廣泛，現對白屈菜的止咳平喘、鎮痛抗炎、抗腫瘤、抑制肝纖維化、心肌保護等方面的藥理作用進行綜述。

1 止咳平喘作用

1.1 臨床應用 白屈菜治咳為國醫大師王烈首創，1970 年王烈率先將白屈菜應用于百日咳的治療，所治2 000 余例，白屈菜的作用取效列單方之首[3]。王烈以白屈菜為主要成分制成白屈菜糖漿，治療500 例百日咳患者，有效率為94.2%，平均治愈天數為8 d[4]。研究發現理肺止咳膠囊能安全有效的治療咳嗽變異性哮喘（CVA），白屈菜作為君藥具有嗎啡樣鎮靜、止痛作用，并且可以直接作用于中樞神經系統發揮解痙止咳作用[5]。在小兒白貝止咳糖漿、白金平喘顆粒的應用中發現白屈菜能清熱解毒、止咳祛痰，同時還可以緩解平滑肌的痙攣[6-7]。現代藥理研究顯示，白屈菜在化學性質上與罌粟堿屬同類，作用亦相似，能抑制各種平滑肌的興奮性，有解痙的作用。

1.2 抑制氣管平滑肌作用 徐翀[8]采用MTT 檢測法，從白屈菜中提取生物堿活性成分，抑制大鼠氣管平滑肌細胞（ASMCs）增殖，結果顯示隨著白屈菜提取物濃度的增大抑制作用越加明顯，此實驗為白屈菜在預防和治療哮喘疾病奠定了理論和實驗的基礎。佟繼銘等[9]從白屈菜中提取總生物堿（TACM），觀察TACM 對小鼠氣管酚紅排泌量和電刺激貓的喉上神經致咳閾電壓的影響，發現不同劑量的TACM 均能增加小鼠氣管酚紅的排泌量，同時還發現TACM 能明顯抑制電刺激貓喉上神經引起的咳嗽，結果表明TACM 具有一定的祛痰、鎮咳作用。劉翠哲等[10]采用超聲霧化誘發豚鼠引喘實驗和離體實驗研究觀察TACM 的平喘作用，結果證明TACM 能抑制組織胺收縮氣管平滑肌，對體內、體外支氣管痙攣模型均有顯著抑制作用，可以緩解由不同原因引起的咳、痰、喘癥狀，起到平喘的作用。綜上，白屈菜的止咳、平喘、祛痰作用明確，但具體作用機制還有待進一步的研究。

2 鎮痛、抗炎作用

2.1 鎮痛作用 白屈菜的主要活性成分是白屈菜堿，其含量占白屈菜總生物堿的41%[11]。在臨床早期，白屈菜堿一直作為止痛藥治療由癌癥引起的中度疼痛[12]。陳勇等[13]通過術前對實驗大鼠進行白屈菜紅堿（CHE）灌胃，研究CHE 對CCI 大鼠機械疼痛行為和脊髓星形膠質細胞活化的影響，結果表明，CHE 能夠抑制脊髓星形膠質細胞的活化進而減輕慢性坐骨神經結扎損傷引起的痛覺過敏，其機制與CHE 調節NMDA 受體表達有關。李靜等通過觀察白屈菜提取物、白屈菜復方對不同致痛方法小鼠的鎮痛作用及機制研究中發現，白屈菜提取物有很好的鎮痛抗炎作用，并且其鎮痛作用不受納洛酮的影響，屬于鎮痛藥中的解熱鎮痛藥，因此沒有麻醉性鎮痛藥的成癮性等不良反應。但確切的鎮痛機制還有待進一步研究[14-15]。

2.2 抗炎作用 有學者[16-17]通過打擊法造模探究白屈菜對急性軟組織損傷的治療機制，結果表明白屈菜能治療急性軟組織損傷，主要作用機制是通過抑制損傷后組織釋放IL-1β、PGE2 來實現緩解損傷局部組織的炎癥反應。徐香琴等[18]研究發現，白屈菜紅堿對乙酸誘導的小鼠潰瘍性結腸炎有治療作用，作用機制與其炎癥因子NO，TNF-α 的產生有關。張志宏[19]研究表明，白屈菜堿的抗炎機制，主要是通過抑制TNF-α 誘導的NF-κB 的轉錄活性，同時抑制與細胞凋亡、增殖、炎性因子相關的蛋白質和mRNA 的表達來實現，白屈菜堿能夠促進TNF-α 誘導的細胞凋亡。綜上表明，白屈菜對炎性疾病的治療有可挖掘性。

3 抗腫瘤作用

3.1 白屈菜堿的抗腫瘤作用 白屈菜堿和白屈菜紅堿是白屈菜的兩種有效活性成分，其抗腫瘤作用近年來備受學者們關注。陶然婷等[20]通過不同濃度的白屈菜堿作用于KB 細胞株24 h、48 h、72 h，應用MTT 檢測細胞生長抑制率，結果顯示白屈菜堿的抗腫瘤機制，可通過Akt 和MAPK 兩條信號通路，下調Bcl-2、MMP-2，上調Caspase-3、Bax 的表達有關，最終實現抑制腫瘤生長、轉移的作用。AVIJIT PAUL[21]通過實驗研究發現，白屈菜堿能誘發宮頸癌細胞（HeLa）凋亡，從而起到對宮頸癌的治療作用，其作用機制為改變p38-p53及PI3K/AKT激酶信號轉導通路。季宇彬等[22]研究白屈菜堿對人胃癌SGC-7901 細胞蛋白表達影響，結果表明白屈菜堿可將SGC-7901細胞阻滯于G2/M期，其抗腫瘤機制與下調人胃癌細胞中Cdk1 和cyclinB1 蛋白的表達、上調p-Cdk1（Thr14）蛋白的表達水平有關。

3.2 白屈菜紅堿的抗腫瘤作用 張步鑫等[23]在白屈菜紅堿（CHE）對黑色素瘤B16 細胞增殖抑制和凋亡誘導作用的實驗中發現，CHE 通過抑制Wnt/β-catenin信號通路的激活，起到抑制B16 細胞增殖及誘導凋亡的作用。劉翀等[24]通過MTT 測定結腸癌（CRC）細胞存活率發現，CHE 通過ROS 介導的線粒體功能障礙和JNKs 途徑抑制結直腸癌細胞生長并誘導細胞凋亡，提示CHE 可能成為潛在的治療CRC 的候選藥物。韓聰等[25]研究發現，白屈菜紅堿能抑制肝癌細胞HepG2的增殖，并能上調促凋亡蛋白和mRNA，下調抗凋亡蛋白和mRNA 表達，進而誘導凋亡。何苗[26]通過厄洛替尼與白屈菜紅堿聯合用藥，治療組與其他各組比較，顯著地抑制腫瘤生長，聯合用藥抑制EGFR 和PKC 通路在非小細胞肺癌治療中的可能性，為非小細胞肺癌的治療提供了一種新的策略。曹喆等[27]通過研究蛋白激酶Cα（PKCα）抑制劑CHE 逆轉人乳腺癌細胞多藥耐藥的機制發現，CHE 可通過抑制PKCα 活性，下調MDR1 基因轉錄水平，發揮逆轉人乳腺癌細胞的多藥耐藥性的作用。

綜上，白屈菜的兩種主要有效活性成分白屈菜堿和白屈菜紅堿對肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌等多種腫瘤細胞都顯示出抗癌活性，學者們也從不同方面探討了其抗腫瘤的作用，但其作用機制復雜，還需進一步研究。

4 抑制肝纖維化作用

早在1997 年，有學者通過對大鼠腹腔注射四氯化碳（CCl4）造模，探究白屈菜對實驗性肝組織損害的影響，給予白屈菜提取物后肝纖維化減輕，肝臟脂肪化有所改善，并且高劑量組作用略強，其機制與減輕細胞壞死和減少纖維化刺激因子有關。結果還提示白屈菜提取物能促進肝細胞再生[28]。李映菊等[29-30]通過白屈菜紅堿對CCl4誘導肝纖維化大鼠模型肝臟組織影響的試驗，研究表明白屈菜紅堿具有抗化學性肝纖維化作用，其機制與降低肝臟組織中TGF-β1和α-SMA的表達，降低肝組織Hyp 含量有關。李曉明等[31]通過腹腔注射CCl4誘導小鼠肝纖維化模型，結果顯示白屈菜紅堿具有對TGF-β1、Smad 4 以及Smad 7 蛋白表達的干預作用，表明白屈菜紅堿對CCl4誘導的小鼠肝纖維化有一定的抑制作用，且與TGF-β/Smads 信號通路有關。

5 心肌保護作用

白屈菜紅堿（CHE）是一種蛋白激酶C（PKC）選擇性抑制劑，PKC 信號通路是心肌缺氧復氧損傷的重要保護機制之一，有研究表明，調節PKC 活性可介導心肌的保護作用[32-33]。章華[34]研究發現，CHE 可以有效預防蘇尼替尼（SUN）導致的心臟毒性發揮心肌保護作用，并且這種預防作用呈現劑量依賴性，其作用機制與CHE 抑制PKCε 活性有關。陳炬[35]通過白屈菜紅堿對高糖培養的乳鼠心肌細胞形態和功能的影響實驗研究，結果表明CHE 能夠抑制高糖誘導的乳鼠心肌細胞形態和功能的改變，發揮對乳鼠心肌細胞的保護作用，并且呈現濃度依賴性，其機制與PKC/NFκB/c-fos 途徑有關。

6 其他作用

6.1 抗菌作用 黃婷等[36]采用常規真菌分離方法，從白屈菜的根、莖及葉中分離得到11 株可培養的內生真菌，通過抗真菌活性測試，所有菌株代謝產物對五種常見植物病原菌（蘋果炭疽菌、玉米、彎孢菌、水稻稻瘟菌、煙草赤星菌）均表現出一定程度的抗菌活性，部分測試項目抑制率超過60%。表明白屈菜內生真菌具有一定的抗真菌活性，部分菌株活性較高。

6.2 提高免疫的作用 有藥理實驗研究，白屈菜多糖溶液干預腹腔注射環磷酰胺誘導免疫低下小鼠模型，結果表明，不同劑量的白屈菜多糖溶液均能顯著改善模型小鼠的溶血素、溶血空斑的形成及吞噬百分率和吞噬指數等各項指標，說明白屈菜多糖有提高小鼠非特異性免疫的作用[37-38]。

7 小結

白屈菜作為傳統中藥材，主要分布于東北、華北等地，是一個很有開發前景的藥用植物。目前對白屈菜藥理作用、化學成分的研究還在進行，尤其在白屈菜抗腫瘤機制方面研究報道較多，而臨床應用的報道主要集中在肺炎、哮喘、百日咳等病證的治療，白屈菜應用于鎮痛抗炎、抗纖維化、保護心肌等方面的臨床研究報道較少。本文對白屈菜的藥理作用進行綜述，旨在為白屈菜的新藥研究奠定基礎，以期在白屈菜有效成分的開發、臨床應用的深入研究有實踐價值和理論指導意義。