增強型體外反搏治療急性缺血性腦卒中的研究進展

鄭宇峰，楊昊翔 (.承德醫學院，河北 承德 067000；.秦皇島市第一醫院，河北 秦皇島 066000)

隨著中國人口老齡化的日益明顯，腦卒中的發生率不斷攀升，腦卒中已經成為我國疾病致殘和致死的主要原因之一，其中缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型，約占70%。時間窗內進行溶栓治療可以有效改善急性缺血性腦卒中患者預后，但是受時間限制，只有部分患者能趕到醫院進行溶栓治療。傳統藥物治療研究似乎仍不能滿足目前醫療現狀，探索更多的治療方式勢在必行。增強型體外反搏(EECP)是一種無創和經濟的技術，通過減少缺血性癥狀和增加活動，改善患者的生活質量[1]。近年來眾多臨床研究表明EECP在臟器康復中取得重大成功，但是對于急性缺血性腦卒中患者的有效性和安全性值得進一步探討。本文綜述了EECP治療的基本原理，及其治療急性缺血性腦卒中的國內外相關經驗。

1 EECP基本原理

EECP是一種循環輔助裝置，相當于是一個特殊的體外心臟輔助泵。EECP系統由壓縮機、控制臺、治療臺和三套袖帶組成。EECP的原理是分別在小腿、大腿和臀部包裹充氣袖帶。袖帶充氣由電腦觸發，動脈壓力波形由手指體積描記法監測。微處理器控制的系統檢測 R 波，計算心率并提供觸發信號以接合瓣膜。通過識別體表心電圖波，在R波的同步觸發下，袖帶在心臟舒張期自遠端到近端依次序貫充氣加壓，從而增加心臟舒張期的血壓，使回心血量及心排出量增加，同時可改善心、腦、腎等重要臟器的血流灌注，而在心臟收縮前同時釋放袖帶壓力，從而降低外周血管阻力，減輕心臟后負荷[2-3]。

2 EECP治療急性缺血性卒中的機制

2.1EECP可以改變血液動力學：EECP治療過程中在心臟舒張期進行加壓，使患者在一個心動周期內出現兩次脈壓搏動，顯著提高舒張壓，形成腦血管雙脈沖灌注模式，從而改善腦血流量，緩解缺血缺氧癥狀。在心臟收縮時快速減壓，迅速降低血管外周阻力，增加心排量，并降低心肌耗氧量。Bondesson等人[4]研究顯示EECP可以提高舒張壓約26%～157%。但是對動脈收縮壓的影響研究結論不一致，一般認為EECP可以降低收縮壓9 mmHg～16 mmHg[1]。有研究發現壓力幅度和加壓持續時間的變化對 EECP 治療期間的血流動力學效果有不同的影響。將壓力幅度過度增加到200 mmHg以上，患者可能不會從EECP治療中獲得更多益處。然而，隨著加壓持續時間的增加，血流動力學指標顯著改善[5]。Lin等人的研究也證實了過度增加EECP壓力不會使患者獲益，反而會增加了腦卒中的相關并發癥。研究結果顯示腦卒中患者的平均腦血流速度在150 mmHg的EECP壓力下較基線顯著增加，但隨著EECP壓力的進一步升高，平均腦血流速度達到平臺期。150 mmHg的EECP壓力是缺血性卒中的最佳治療壓力[6]。

2.2EECP改變動脈剪切應力：血液在血管內流動時對血管壁產生的摩擦力，稱為剪切應力。較低的剪切應力會促進內皮細胞的動脈粥樣硬化表型，增加內皮細胞增殖、脂蛋白攝取、炎性反應、白細胞黏附和平滑肌細胞遷移和增殖，從而促進動脈粥樣硬化。血管內皮損傷和內皮細胞功能障礙是動脈粥樣硬化的使動環節，動脈損傷多出現在低剪切應力的部位。相反，提高剪切應力可以抑制異常的血管內皮細胞增殖、炎性反應、氧化應激和動脈粥樣硬化，逆轉血管內皮細胞功能障礙[7-9]。越來越多的證據表明，EECP可增加剪切應力。EECP 使血管剪切應力增加30～60 dyne/cm2，處在有益無害的范圍內[1]。Zhang等在高膽固醇血癥豬模型中發現EECP組的剪切應力明顯高于基線和對照組，數據顯示，在EECP過程中，最大舒張期動脈壁切應力增加了2倍。研究者還通過組織病理學和形態學研究發現EECP改善高膽固醇血癥誘導的內皮損傷，阻止膠原重塑，抑制平滑肌細胞增殖和遷移[10]。Li 等人[11]通過建立冠狀動脈內血流動力學環境的幾何多尺度模型證實了EECP治療冠心病的根本因素是改善壁剪切應力和降低振蕩剪切指數。EECP的機制與體育鍛煉相似，由于大多數心臟病及腦梗死患者不能進行足夠的運動來達到類似程度的動脈切應力，而EECP可以達到類似于劇烈運動的血管保護益處。

2.3EECP對血管內皮活性物質的影響：內皮細胞通過合成和釋放血管擴張劑前列腺素、一氧化氮NO和內皮依賴性超極化因子等多種內皮源性舒張因子，以及內皮源性收縮因子，從而調節血管張力[12]。EECP可通過增加剪切應力來改善內皮功能，從而促進血管生成和血管活性因子的釋放[7]。血栓素A2(TXA2) 是已知的血管收縮劑，能刺激血小板的活化和血小板聚集，在組織損傷和炎性反應時被激活。前列環素(PGI2)可以抑制血栓形成并舒張血管。伍等人[13]在實驗中發現EECP可以促進PGI2釋放，增加PGI2/TXA2比值，這可能是預防血栓形成的機制之一。NO具有擴血管和抑制血小板黏附、聚集的作用，同時還可以促進平滑肌細胞增殖。內皮素(ET)是由內皮細胞產生的一種強效血管收縮肽，與血管內皮功能障礙和心腦血管病密切相關。NO和內皮素在動脈粥樣硬化過程中起重要作用，NO和內皮素的比值是反應機體的血管內皮功能的指標。研究發現ET/NO比值在EECP治療后明顯下降，表明EECP可以促進血管舒張因子NO的增加和抑制血管收縮因子ET產生，起到防治缺血性腦血管病作用。牛等人的研究也證實了EECP可通過改善缺血腦組織的血流供應，抑制血管內皮細胞合成和釋放ET[14]。EECP還可以增加血漿cAMP和cGMP，促進血管內皮細胞生長因子的濃度[13]。總之，EECP不但直接增加臟器灌注，而且能夠改善內皮細胞的結構和功能。

2.4EECP增強神經元可塑性：發生卒中之后，在細胞水平上，突觸傳遞的改變、側支循環建立、髓鞘再生和其他形式的神經元重排可能發生在皮質和皮質下水平。運動系統的可塑性可能發生在初級運動皮層內，也可能發生在具有直接皮質脊髓投射的其他皮層運動區，包括輔助運動區、運動前區。EECP 增加腦血液灌注，并可能促進整個大腦的神經元和神經膠質細胞代謝，具體方面可能是灌注的增加，促進同側皮層興奮性的增加和運動障礙的減少，促進下行纖維軸突的傳輸恢復，從而導致更大比例的神經元群持續的激活，這些作用有益于皮質運動系統的可塑性，并促進這些患者的運動功能恢復[2]。研究發現10次以上EECP可以增強同側皮質運動興奮性并減少患側肢體的運動障礙。國內研究有報道EECP可增強大腦皮層興奮性和神經傳導速度[15-16]，但是這些研究的對象是腦梗死恢復期患者，需要更多的研究去探索急性期使用EECP治療的安全性和有效性。

2.5腦血流自動調節功能：腦血流自動調節功能(CA)是指在全身動脈血壓波動情況下腦血流量保持相對恒定的能力。這是腦血管固有的功能，能夠避免腦組織出現低灌注或過度灌注。當局部腦血流量降至35 ml/(100 g·min)以下時，神經元內的蛋白合成停止，若降至20 ml/(100 g·min)，神經元功能喪失。大多數關于腦自我調節的研究顯示，缺血性腦卒中后，自身調節機制常受到損害[17]。急性缺血性腦卒中患者的CA功能是否還存在對于維持缺血半暗帶的血流穩定以及避免腦組織過度灌注非常關鍵[18]。2013年美國卒中協會推薦將 EECP作為增加腦血流灌注的治療方法[19]。在缺血性腦卒中患者中，EECP可增加患者的平均動脈壓，從而提高雙側大腦中動脈的腦血流量，但是EECP升高平均動脈壓并不影響健康者的雙側腦血流量，這可能是因為腦卒中患者的CA受損，而健康者的CA是完善的[18-19]。Xiong等[20]研究了EECP對缺血性腦卒中患者腦血流和血壓增強的時程效應。在該研究中腦卒中患者接受35次EECP治療，連續監測發現EECP可持續增強血壓，但是腦血流增加持續時間為3周，而且在急性卒中發作1個月后逐漸恢復到基線水平，這與急性缺血性腦卒中后受損的CA變化是一致的。因此，缺血性腦卒中患者在發病1個月后有可能不會從EECP治療中受益。雖然EECP可持續增強血壓，但是研究發現過度增加EECP壓力不會使患者獲益，這可能與CA有關[6]。

2.6EECP能抑制氧化應激與炎性反應：氧化應激與各種心血管危險因素有關，在動脈粥樣硬化和內皮功能障礙的病因學中起著關鍵作用[21]。Braith等人[22]研究結果顯示 EECP可以減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內皮素-1、C-反應蛋白(CRP)、單核細胞趨化蛋白-1、血管細胞黏附分子-1等促炎細胞因子的分泌。EECP能夠促進內皮細胞釋放NO，發揮抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。EECP治療不但降低患者血漿中的促炎因子水平，還可以調節多種生物傳遞信號轉導通路，抑制炎性反應，延緩動脈粥樣硬化的進程。EECP還可以減輕急性腦卒中患者脂質過氧化損傷。EECP改善缺血性半影區的缺血缺氧狀態，使三羧酸循環得以正常進行，能量供應增加，使黃嘌呤脫羧酶停止轉換為黃嘌呤氧化酶，阻斷了自由基產生的途徑。EECP 改善缺血區的血液供應，CuZn-超氧歧化酶mRNA表達增強，以合成更多的超氧歧化酶清除自由基[14]。

3 EECP治療急性缺血性腦卒中的相關經驗

3.1動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化為可導致冠狀動脈疾病、短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中及外周動脈疾病等。動脈粥樣硬化型卒中是最常見的缺血性卒中類型，常由于各種原因引起內皮損傷、脂質沉積形成不穩定斑塊，引起動脈狹窄和血流動力學改變，常導致局部腦組織低灌注。Lin[23]等人研究了EECP對近期缺血性卒中患者腦血流動力學的影響，研究結果顯示在 EECP治療過程中，實驗組患者的平均動脈壓和雙側大腦中動脈的腦血流速度都有增加，雖然對照組患者的動脈壓有輕度升高，但是雙側腦血流速度均無明顯改變。這可能是由于腦卒中患者的CA機制受損，而對照組CA機制完善。因此，EECP可通過增加腦血流灌注，改善微循環和血管內皮功能，從而延緩缺血性腦卒中患者動脈粥樣硬化進程。

3.2顱內動脈粥樣硬化性狹窄：動脈管腔狹窄會造成血小板聚集，血栓形成，最終發生大血管閉塞。低灌注使得分水嶺區域微栓子清除力下降，從而導致進一步的腦缺血損傷。一項隨機、交叉對照試驗[24]招募了50例患者，伴有顱內或顱外大動脈狹窄，患者被分為早期治療組(第1～7周有ECP治療，第8～14周無ECP)或晚期治療組(第1～7周無ECP治療和第8～14周有ECP治療)。患者均接受經顱多普勒和雙功能超聲檢查。主要結果是美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)的總體變化和通過彩色速度成像量化(CVIQ)的腦血流量的整體變化。次要結果是NIHSS的變化、彩色速度成像量化、良好的功能結果(改良的Rankin量表，0～2)以及第7周和第14周的卒中復發率。研究結果顯示：ECP治療7周后，NIHSS總體下降2.1(95%CI，1.5～2.7)，而無ECP的下降1.3個百分點(95%CI，0.6～1.9，P=0.061)。ECP組CVIQ平均為27.3 ml/min(95%CI，-10.4～65.1)，而非ECP組為21.0(95%CI，-15.1～57.2)(P=0.809)。早期組有1例有反復腦卒中，晚期組有4例有復發腦卒中(4% vs 16%；P=0.349)。結論指出ECP對伴有較大動脈疾病的缺血性卒中患者是可行的。這項研究中對于患者的篩選為3個月內診斷為缺血性卒中，袖口充氣壓力為250 mmHg。同時該研究中指出50歲以上正常健康者的CVIQ參考值為781.0(95%CI，726.5～835.5)。腦卒中患者的血流量比正常健康者低得多。因此，伴有大血管狹窄的急性缺血性卒中患者早期給予EECP是安全的。

3.3改善側支循環：當出現顱內外大血管狹窄時，可以通過開放側支循環代償缺血區，提供血流灌注。在急性血管閉塞的情況下，軟腦膜側支對卒中的復發有獨立的預測價值。側支循環對局部血流有代償作用，可維持缺血半暗帶的血供。側支循環是否開放與多種因素有關系。EECP可提高血管剪切應力，剪切應力能夠促進血管內皮細胞分泌血管內皮生長因子和血小板衍生生長因子，從而促進新生血管生成，建立側支循環，改善腦灌注。側支循環的建立能提高治療效果和降低缺血性腦卒中復發風險，EECP可以安全增加血流，在特定的人群中獲益[24-26]。

3.4血管內治療的輔助治療：EECP聯合血管內支架治療癥狀性椎基底動脈狹窄2例報告，推測經過一系列EECP治療后，后循環灌注不良可能會得到改善。在某種程度上，這種有利的結果可能是由于支架置入前通過EECP治療改善了腦灌注和側支供應[27]。 支架內再狹窄(ISR)是指影像學檢查發現支架置入段管腔內再狹窄率≥50%，ISR后缺血性事件發生風險增加，與未發生ISR的患者相比，ISR患者的腦血管事件(卒中或TIA)的復發率更高[28]。對于顱內ISR的治療目前仍以血管內治療為主，但是缺乏大型的隨機對照試驗進一步證實其安全性和有效性。有報道EECP應用于經皮冠狀動脈內成形術后以防止再狹窄，觀察6個月結果，再狹窄率降低7.6%，估計可能與EECP改善內皮細胞功能從而抑制平滑肌細胞增生有關。支架置入后聯合EECP治療防治ISR發生有待進一步研究。

3.5卒中后認知障礙：卒中是全因性癡呆的獨立、重要和潛在可改變的風險因子，在卒中后認知障礙(PSCI)的發展中起著重要的因果作用。PSCI嚴重影響患者神經功能恢復和生存質量。因此，卒中急性期治療與預防卒中復發是降低PSCI發生風險的關鍵[29]。由于神經可塑性的原因,部分血管性認知障礙可以治愈。EECP聯合藥物治療對腦卒中后認知功能障礙的應用效果，安全有效，值得推廣應用[30]。

3.6短暫性腦缺血發作(TIA)：TIA是神經內科急癥，表現為發作性神經功能缺損，發展為急性腦梗死的風險高，需要盡早干預。國內學者在常規藥物的基礎上給予2周的EECP治療椎基底動脈TIA，通過6個月時間隨訪，發現EECP組TIA發作和發展為腦梗死較對照組有差異(P<0.05)，EECP組較對照組的TCD檢測及血流流變學均有明顯改善[31]。EECP使TIA患者腦血流灌注維持一個高水平，達到改善腦組織缺血缺氧目的。所以，藥物聯合EECP治療椎基底動脈TIA可以有效輔助控制TIA發作及血栓形成。

3.7進展性卒中：進展性卒中(PS)在急性缺血性腦卒中患者中占比26.4%～34%，且無有效的診療手段，是腦卒中預后不良的重要原因。PS的發病機制包括惡性腦水腫、癥狀性顱內出血、早期復發缺血卒中、血流動力學因素、早期癇性發作等。肖等人發現通過EECP治療，可提高腦血液供應量，對于腦細胞缺血缺氧狀態具有積極的改善作用。在研究中對照著予以改善微循環、保護腦功能等常規治療，治療組在常規治療基礎上聯合EECP治療。研究結果顯示：治療組患者NIHSS評分與Rankin評分均低于對照組，提示EECP能有效改善進展性卒中患者神經功能，其作用機制可能與改善血管功能有關[32]。PS目前缺乏有效的治療措施，EECP可以改善PS患者血流灌注，降低PS的發生率，可進一步探究EECP治療PS的療效。

3.8下肢靜脈血栓：下肢深靜脈血栓和肺血栓栓塞癥是急性缺血性腦卒中的常見并發癥，不利于患者疾病的恢復和康復鍛煉。EECP聯合常規基礎治療卒中患者結果顯示試驗組的下肢靜脈血栓出現率均低于對照組[33]，說明EECP可以很好地預防下肢深靜脈血栓形成，減少卒中后的并發癥。

3.9卒中后康復治療：早期康復治療能促進大腦功能的形成和恢復，將強化EECP療法引入缺血性腦卒中后存活患者的單獨綜合康復治療方案，可促進臨床、神經和神經心理疾病的消退[34]。有研究顯示在腦梗死治療中EECP組評分指數顯著高于常規治療組(P<0.01)，而且治療后臨床治愈率、顯效率顯著高于常規治療組(P<0.01)[35]。因此，聯合EECP的康復治療優于單一療法。EECP已被證明是一種安全、有效的無創治療方法，EECP最初被推薦應用于心絞痛、冠心病、心力衰竭等心臟疾病的治療。隨著對EECP的不斷研究以及EECP技術的不斷發展和完善，EECP的應用逐漸拓展至缺血性腦卒中、TIA等中樞性疾病及其他缺血性疾病。EECP可通過改善血流灌注和血管內皮細胞功能，促進急性缺血性卒中的恢復，降低缺血性卒中的復發，并且改善腦卒中的預后，值得臨床大力推廣。