人參皂苷在年齡相關性黃斑變性中的作用研究進展

金玫宏，崔 俊，崔仁哲 (延邊大學附屬醫院眼科，吉林 延吉 133000)

年齡相關性黃斑變性(AMD)是當前50歲以上人群不可逆視力下降甚至喪失的最常見原因之一。AMD發病機制雖尚未完全揭示，目前認為AMD是一種由于視網膜色素上皮細胞(RPE)和感光層(PL)的變性導致嚴重的視力障礙甚至快速失明的疾病，充足證據表明RPE的氧化應激與AMD的發生與發展密切相關[1]，RPE的功能障礙和喪失是AMD的主要特點。本文就人參皂苷對AMD的防治作用現狀與研究進展進行了綜述。

1 RPE與氧化應激

視網膜色素上皮細胞(RPE)的功能障礙和喪失是年齡相關性黃斑變性(AMD)的標志，并與氧化性和亞硝化性損傷有關。RPE是光感受器上方的單層細胞，它通過提供必需營養物質和清除代謝產物保持光感受器的完整性[2]。視網膜色素上皮 (RPE) 中的氧化應激可導致線粒體功能障礙，并且可能是年齡相關性黃斑變性 (AMD) 發病機制中的一個致病因素。在氧化應激條件下，一些 RPE 細胞變得衰老，并且已經提出 RPE 衰老在 AMD 病理學中的作用[3]。

氧化應激是由自由基的形成和去除之間的不平衡引起的現象。最有效的自由基來自分子氧，如超氧陰離子(O2·-)，過氧化氫(H2O2)，過氧自由基(ROO·)和高反應性羥基(· OH)，它們是稱為活性氧物質(ROS)，和這些物質通常被認為是有毒的細胞[3-4]。其過度生成ROS和抑制ROS消除的抗氧化劑防御系統的細胞病變結果，它參與多種疾病的發生與發展，包括AMD、糖尿病及其并發癥。有研究表明在動物模型及體內發現AMD患者中眼底局部炎性因子及表達增加，通過干預炎性因子可以控制AMD[5-6]。RPE可誘導初始T細胞分化為具有免疫抑制功能的調節性T細胞，證實正常的RPE細胞對T細胞具有免疫調節功能，可參與維持正常的眼底的免疫穩態；同時AMD發生時RPE免疫調節功能損傷，危險因子抑制RPE細胞誘導調節性T細胞分化和作用，危險因子引起RPE氧化損傷以及炎性反應通路激活可能受到表現遺傳學標志異常表達的調控。特異性抑制RPE細胞對Th1細胞分化的免疫抑制功能，提示RPE細胞對Th1細胞調節功能的損傷可能與AMD有關，通過干預RPE細胞免疫功能損傷的通路或者干預Th1免疫可能可以緩解RPE細胞損傷和AMD進展，為早期防止AMD提供實驗基礎，為后續AMD患者體內RPE調控T細胞亞群的機制及干預適應免疫治療在體內的驗證和應用提供思路[7]。

2 植物與抗氧化應激

與年齡相關的眼部疾病是由許多有害因素引起的，如衰老、空氣污染、吸煙、高血糖、高代謝率和光照。這些因素會產生無法控制的ROS，從而導致氧化應激[8]。天然植物膳食已經顯示出預防和治療效果，因為它能夠清除自由基和減少參與生成活性氧的酶。它可以中和光感受器細胞中發生的氧化反應，并加強抗氧化防御系統。還能夠抑制晶狀體的混濁和減少視網膜色素上皮的凋亡，抑制炎性反應標志物和血液 - 視網膜屏障并改善眼部血流[9]。天然產物具有獨特的多維化學結構多樣性，目前在用的現代藥物中有 60% 以上來源于天然化合物[10]。許多植物化合物具有細胞毒性與安全性，并產生抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡等有助于體內穩態恢復的活性成分。 由于干性AMD的主要病理機制通常涉及RPE和PL等通過炎性反應和氧化應激介導的細胞受損或壞死[11]，植物性天然化合物作為抗氧化劑對威脅視力的眼部疾病具有功效。大多數針對眼部疾病進行研究的植物性化合物仍處于臨床前階段，僅專注于細胞或動物模型的研究，而以下幾種化合物(如葉黃素，玉米黃質，藏紅花，銀杏葉提取物和丹參)已在進入臨床試驗或應用[12]。有研究表明青蒿素可以通過保護ARPE-19細胞，有效減輕視網膜黃斑變性，為臨床抗氧化應激損傷提供新依據，同時為AMD的治療提供新手段[13]。

3 人參皂苷

RPE是光感受器上方的單層細胞，它通過提供必需營養物質和清除代謝產物保持光感受器的完整性[14]。人參對重要器官具有補益作用，保持其功能并增強活力和機體抵抗力，從而抑制生理衰老和承受病理性應激[15]。人參含有多種藥理成分，如人參皂苷，多糖，多酚和聚乙炔[16]。人參皂苷被認為是主要的生物活性成分。人參皂苷的有益作用已被廣泛研究，并且已鑒定出各種生物活性，如神經保護，心臟保護，抗腫瘤，抗糖尿病和抗發炎等[17]。

人參皂苷是一類固醇類化合物，又稱三萜皂苷，已被廣泛應用于多種疾病，人參中含有人參皂苷、多糖、肽、聚乙炔、聚炔醇、脂肪酸等，在人參主要的有效藥理成分中，人參皂苷占2%～3%[18]。每種人參皂苷有其獨特的藥理作用，不僅已被廣泛研究以治療癌癥，糖尿病和心臟病[19]，也已被證明具有抗氧化、抗炎性反應作用，同時可預防或改善RPE變性[20-22]。有研究表明人參皂苷Rg3可抑制脈絡膜新生血管(CNV)的形成，改善視網膜組織，對治療濕性AMD提供了新思路[23]。人參皂苷Rb1可以抑制人RPE細胞中VEGF的釋放，揭示人參皂苷Rb1可能通過減弱視網膜新血管形成而對AMD產生保護作用[24]。人參皂苷Rg1、Rh1、RD和Re通過減少活性氧(ROS)的產生和內質網的氧化應激抑制視網膜神經節細胞凋亡[25]。Lee等[26]研究評估人參皂苷對Bruch膜的作用，發現在人參皂苷Rb1、化合物K以及含有人參皂苷Rb2、Rc、Rd、Rg1、Rg2、Re和Rf等混合物中，觀察到人參皂苷Rb1可改善Bruch膜的運輸能力，其可能通過改善跨Bruch膜的轉運能力或抑制人RPE細胞中VEGF的產生來減緩AMD的發展。上述研究表明，人參皂苷可減輕AMD的抗氧化應激反應，從而保護RPE細胞層，做到延緩和治療AMD，為AMD的防治提供了新途徑。但一些案例研究報告說，無論性別和年齡，人參都會對人類產生毒性作用。人參濫用或誤用引起的毒性或不良反應的例子包括躁狂發作、子宮出血、男子女性型乳房、長 QT 綜合征、心房顫動伴心動過緩、高血壓危象和急性小葉性肝炎[27-28]，需要進行大量研究來確定人參及其活性成分的安全性。

4 討論

長期以來，人參皂苷因有控制炎性反應和免疫反應的作用，常作為替代藥物應用于醫學[29]，人參皂苷在臨床上已被廣泛用于預防和治療多種疾病，但其在眼部疾病中的應用受到限制。人們一直在堅持嘗試揭示人參和人參皂甙對多種眼部疾病的預防和保護作用，已觀察到的是人參皂苷在AMD的積極作用是其抗氧化抗炎和抗新生血管生成的特性及其改善抗氧化防御系統的能力。盡管人參皂苷對AMD患者的保護作用尚需要大規模臨床試驗進行驗證，但已提出涉及抗炎、抗氧化、消除廢物和抑制 VEGF 作用，因人參皂苷在臨床應用中的相對安全性，可著重人參皂苷對RPE保護作用而達到對AMD的防治作用進行探究，鑒于人們對人參在眼部疾病中的作用越來越感興趣，人參的新治療可能性將在不久的將來被發現，因此未來在AMD患者中的應用仍可期待。