基于聚乳酸的靜電紡絲納米纖維膜用于藥物傳遞系統的研究進展

李囡囡，程旺開，孫浩浩

(1.蕪湖職業技術學院食品與生物工程學院，安徽蕪湖 241003；2.蕪湖市生命健康工程技術研究中心，安徽蕪湖 241003)

0 引言

新藥的研發可謂是十年磨一劍，很多候選物因療效不好或安全性不高而被淘汰，只有很少的新藥候選物能通過臨床試驗、新藥審評，最終上市.即使是上市的藥物也存在一定的副作用.比如，抗癌藥物的療效和靶向性雖有很大提升，但仍然存在感染、嘔吐、貧血、免疫系統破壞等嚴重的不良反應.因此，基于傳統藥物開發新型藥物傳遞系統以提高藥物療效、降低毒副作用具有重要意義，可以通過改變給藥方式來改變藥物的作用，包括藥動學、藥效學、毒性[1].藥物載體是藥物傳遞系統研究的重點，通過開發可控的生物降解性和生物相容性藥物載體，可以提高載藥率，緩控釋藥物延長作用時間，提高藥物的生物利用度，降低毒副作用，提高臨床應用率.納米技術為藥物的遞送提供了新的方式和途徑，比如納米顆粒、納米纖維、納米凝膠、膠束和微球等已經發展成為很有市場前景的藥物傳遞新工具.基于給藥方案的設計，納米載體可用于包封和輸送毒性大、不溶性、代謝快和不穩定的藥物分子.在上述納米載體中，納米纖維具有廣泛的靈活性，比表面積大，直徑小，縱橫比高等，因其獨特的物理化學性引起研究者越來越多的關注[2].此外，納米纖維支架的定向原位作用使其直接在病灶部位控釋或緩釋藥物，從而最大限度發揮藥物的療效，減少游離藥物或其他藥物傳遞系統對全身產生的不良反應.納米纖維支架通過定點、定量、定時釋放藥物，還可以減少腫瘤多藥耐藥性的發生[3-4].有研究將納米纖維直接貼附在腫瘤或腫瘤切除后的創面，進行局部化療，以減少化療藥物的副作用，降低術后復發風險，減輕患者痛苦和經濟壓力.另外，納米纖維與天然細胞外基質的結構與功能非常相似，有助于細胞粘附和增殖，在生物醫學領域很有用途.

制備納米纖維的方法有多種，其中靜電紡絲技術是生產聚合物納米纖維最經濟、最簡單的最靈活的一種方法.文章總結靜電紡絲納米纖維膜負載藥物的方法、基于聚乳酸的靜電紡絲納米纖維膜及其在藥物傳遞系統中的應用，以期對以聚乳酸為基材的靜電紡絲納米纖維膜在醫藥領域的研究開發提供些許參考.

1 靜電紡絲

靜電紡絲是目前研究最廣泛的一種制備納米纖維膜的技術，能夠直接、連續制備成納米纖維.靜電紡絲是指聚合物溶液或熔體在強電場中進行噴射紡絲，在電場作用下，針頭處的液滴會由球形變為圓錐形(即“泰勒錐”)，并從圓錐尖端延展得到纖維細絲.靜電紡絲裝置簡單、紡絲成本低廉、可紡物質種類多樣、工藝可控、操作簡單、方便、生產效率高和適用范圍廣.利用靜電紡絲技術制備的納米纖維具有比表面積大、孔隙率高和直徑可調控等優點，被廣泛應用在傷口敷料、組織工程支架、神經修復、藥物控釋、染料吸附、空氣過濾、傳感器、化妝品和食品保鮮膜等領域[5-9].科學家們發現靜電紡絲技術制備的納米纖維膜具有對藥物活性影響小、包封率高、穩定好和可調節藥物的釋放速率等優點，在負載抗癌藥物、抗生素、蛋白質和DNA等得到廣泛應用[10].

1.1 靜電紡絲技術負載藥物的方法

不同制備方法、納米纖維的形態和藥物的包封率等對藥物的釋放曲線都有影響.因此要根據治療疾病的藥物釋放要求選擇合適的纖維制備方法和藥物負載方法[11].目前，利用靜電紡絲技術制備負載藥物的納米纖維膜的方法有：共混靜電紡絲、同軸靜電紡絲、乳液靜電紡絲、三軸靜電紡絲和層層疊加靜電紡絲.

1.1.1 共混靜電紡絲 先將藥物和聚合物載體材料溶解在同一溶劑中，然后進行紡絲.與其他技術相比，共混靜電紡絲操作簡單，具有很高的包封率.聚合物與藥物間的相互作用將會影響藥物的包封率和纖維內藥物的分布，從而影響藥物的釋放行為.平衡藥物與聚合物的親水-疏水性是保證藥物在規定時間內持續釋放的關鍵[12].這種方法的缺點是使用的有機溶劑易使生物活性分子失活.此外，采用這種方法制備的載藥納米纖維膜在前期有突釋現象，可能是因為藥物與聚合物直接混合導致部分藥物裸露在纖維的表面.采用此法制備的載藥納米纖維膜實現緩釋有兩點是必須的:第一是聚合物和藥物之間極性相似；第二是藥物在聚合物溶液中完全溶解.如果不能滿足這些要求，通常藥物會在短時間內從聚合物基質中釋放出來[13].

1.1.2 同軸靜電紡絲 同軸靜電紡絲是在傳統靜電紡絲的基礎上發展起來的新技術，它將兩組紡絲液電紡成核-殼的中空結構納米纖維.同軸靜電紡絲技術可以將生物活性分子包裹在芯層結構，而殼層結構作為物理屏障，一方面保護生物活性分子，另一方面有助于生物活性分子更長時間的持續釋放，防止芯層的藥物突釋.這種方法的缺點是選擇合適的聚合物和工藝參數的時間長，工藝參數要求高，需要調節各種紡絲參數來保證藥物成功包封在芯層中，比如殼層溶液的濃度、芯層溶液濃度和藥物的濃度等.此外，同軸靜電紡絲需要特定的設備，至少一個同軸針和兩個注射泵，對儀器的精確度要求也高，操作難度大[14].

1.1.3 乳液靜電紡絲 將藥物、聚合物和乳化劑按照一定方法制備成W/O型或O/W型乳液，再利用靜電紡絲制備成核-殼納米纖維.通過改變乳液的參數，如溶液的濃度、乳化劑的類型，可獲得需要的藥物釋放特性.聚合物和膠束有助于實現藥物更慢、更長的持續釋放.與同軸靜電紡絲相比較，這種方法的優點主要有兩方面:一是盡量減少生物活性分子與有機溶劑的接觸，可以將各種親水藥物和疏水聚合物進行組合；第二個優點是無需使用特殊的同軸靜電紡絲設備，只需要控制單一紡絲噴嘴的參數，即可形成均勻的核-殼結構，操作過程明顯簡化，可控性更好.缺點是對生物活性大分子的包封率低[15].

1.1.4 三軸靜電紡絲 先制備外層、中間層和芯層三種紡絲液，然后按照同軸靜電紡絲的原理和工藝流程制備三層納米纖維膜.三層纖維可以負載多種藥物，并實現不同藥物的緩釋控制釋放，同時可以減少共混靜電紡絲中藥物的突釋問題.三軸靜電紡絲制備的復雜納米結構用于特定的藥物輸送方面具有優勢，為開發具有理想功能的復雜納米材料開辟了一條新途徑，拓寬了納米材料在藥物輸送領域的應用[16].

1.1.5 層層疊加靜電紡絲 將靜電紡絲技術和分子自組裝技術結合在一起制備出多層的納米膜.根據預先的設計多層納米膜可以負載多種藥物，并使不同藥物遵循不同的釋放規律，從而實現藥物的緩釋控釋和藥物的聯合療法改善治療效果.此種方法制備的載藥體系可以緩解藥物的前期突釋問題，延長藥物的釋放時間.此外，藥物的累計釋放率可通過調節納米纖維膜的直徑和每層膜的厚度改變[17].

1.2 聚合物類型

理想的藥物傳遞系統要能最大發揮藥物的治療作用，同時減少毒副作用，因此，藥物載體材料的選擇至關重要.理想的藥物載體應具有以下特點：良好的生物相容性、可生物降解和可再生；無毒、無刺激性；性質穩定；有一定的強度、彈性及可塑性；降解時間可調，降解后形成無毒的產物[18].目前用于靜電紡絲加工的聚合物種類很多，可分為天然聚合物和合成聚合物兩類[19].天然聚合物如明膠、殼聚糖等，這類聚合物具有高細胞親和力和生物相容性，易于進行化學修飾等優點，但在生理條件下穩定性和機械性能差.合成聚合物如聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)和聚乳酸-乙醇酸(PLGA)等，通過化學改性可滿足生理條件下的穩定性要求，并易于調節特定的物理化學和機械要求，在合成和改性方面具有很大的靈活性，但合成聚合物細胞親和力較低及缺乏表面細胞識別位點[20].

PLA是一種新型合成的醫用高分子材料，具有良好的生物相容性和生物降解性，安全性高，機械和物理性能良好，有良好的抗拉強度和延展度，適用于各種加工方法.這些特性使PLA在生物醫藥領域中得到廣泛應用，是目前發展前景較好的生物醫用材料.盡管聚乳酸具有以上良好的特性，但其表面高疏水性和缺乏豐富的活性基團導致細胞黏附困難，降解時間較長不易控制，此外，降解產物二氧化碳使周圍組織酸性增加，限制其進一步的研究和實際應用.因此，研究者們通過化學改性或物理共混的方式來改善聚乳酸的性質.其中混合是一種簡單而高效的策略，可以將不同類型聚合物的優勢結合起來.通常聚乳酸與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚羥基乙酸(PGA)、殼聚糖(CS)和明膠等其他聚合物混合以提高PLA的親水性.楊強等[21]采用靜電紡絲與模板卷取法制備殼聚糖/聚乳酸(CS/PLA)復合神經導管，PLA與CS互相彌補了性能上的缺點，CS增加了PLA的親水性和細胞相容性，降低了PLA的脆性，PLA克服了純CS靜電紡絲加工困難，提高了熱性能和熱穩定性.Agarwal等[22]將殼聚糖和聚乳酸溶于共溶劑三氟乙酸中，對不同共混比例的混合液進行靜電紡絲，制備了直徑94～389 nm的纖維，并發現纖維的直徑隨殼聚糖質量比的增加而增大.楊為森等[23]采用靜電紡絲技術制備了阿司匹林/聚乳酸/聚乙烯吡咯烷酮(PLA/PVP)復合納米纖維，PVP的加入改善了PLA的疏水性，并通過體外釋藥實驗表明PLA/PVP復合納米纖維對阿司匹林具有明顯的緩釋作用，在30 h內累計釋放率可達70%.因此證實PLA/PVP可以作為一種控制藥物緩慢釋放的藥物載體.費燕娜等[24]利用靜電紡絲方法制備不同質量混比的聚乳酸/透明質酸(PLA/HA)復合纖維膜.實驗結果表明，HA的加入在一定程度上改善了純PLA纖維膜的抗菌性能,且隨著HA含量的增加,抗菌率逐漸提高,當PLA/HA兩者質量混比為90/10時,抗菌率從19.4%提高到47.8%.王詩卉等[25]通過靜電紡絲制備了不同復合比的聚乳酸/聚羥基乙酸(PLA/PGA)納米纖維膜，實驗結果表明，PGA提高了PLA的生物相容性，在PGA質量分數為10%～40%條件下，PGA含量越高，PLA/PGA納米纖維膜的細胞毒性越低、細胞黏附生長狀態越好.此外，PGA的加入也降低了PLA的拉伸強度損失率.

除了物理共混的方式，還可通過化學改性的方法對PLA進行改性.PGA是一種簡單的聚酯,它具有優異的可生物降解性和生物相容性,由PLA和PGA兩種單體隨機聚合而成的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)，是一種可降解的功能高分子有機化合物，具有良好的生物相容性、無毒、良好的成膜的性能，被廣泛應用于制藥、醫用工程材料和現代化工業領域.張祥愛等[26]采用靜電紡絲技術制備了聚乳酸-乙醇酸/明膠(PLGA/Gt)的納米纖維膜，實驗結果表明，天然高分子材料明膠的加入提高了PLGA的親水性、吸水性、保水性和水蒸氣通透性，PLGA/Gt纖維膜是理想的醫用敷料材料.由聚乳酸和聚已內酯通過開環聚合形成的聚乳酸己內酯(PLCL)，可通過改變聚乳酸和聚己內酯的鏈長比例，得到不同機械性能和降解速率的PLCL[27].PLCL生物相容性好，體內完全降解的產物是水和二氧化碳，力學性能好，可紡性高.桑青青[28]利用同軸靜電紡絲技術，制備了pH敏感明膠/PLCL雙載藥纖維支架，探討了其在癌癥術后治療上的潛在應用.

2 基于PLA的靜電紡絲納米纖維膜在藥物傳遞系統中的應用

靜電紡絲納米纖維支架的獨特特性和易調控性等優點使其在藥物傳遞系統中發揮著重要作用，可用于治療不同的疾病.與傳統的藥物傳遞系統相比，靜電紡絲在材料和藥物的選擇和組合方面具有很大的靈活性，此外，納米纖維膜可提供高表面積和高孔隙，便于負載藥物提高載藥率，調控藥物的釋放速率，避免藥物對全身的毒副作用.

利用靜電紡絲技術制備的PLA納米纖維膜結合了PLA的生物相容性、生物降解性特性和納米纖維膜的結構優勢，在藥物載體領域具有廣闊的應用前景.因此，很多研究者把靜電紡絲技術制備的PLA納米纖維膜作為藥物載體，應用在術后局部化療、創面敷料等多種疾病中.

2.1 抗生素

細菌會對抗生素產生耐藥性，據估計到2050年，抗生素耐藥性每年可能導致全世界5 000萬人死亡.但在囊性纖維化等病理條件，需要長期重復使用抗生素來控制慢性感染[29].因此需要開發新型抗生素傳遞系統來最大限度地減少由于過量使用和細菌在感染部位選擇性作用而產生的抗生素耐藥.電紡納米纖維膜由于其獨特的特性，在設計新的抗生素藥物傳遞系統中具有巨大的應用前景，旨在修改藥物釋放或給藥途徑，使其能夠在作用部位達到高抗生素濃度，同時避免全身藥物濃度，減少藥物副作用，適用于克服抗生素耐藥性現象.同時，抗生素在作用部位的長期釋放可以減少給藥頻率，提高患者的依從性.Pisani等[30]通過共混靜電紡絲法制備了負載慶大霉素的聚乳酸/聚己內酯納米纖維膜(GS/PLA/PCL)，用于防止術后細菌生物膜的形成和產生耐藥性.結果表明，慶大霉素的釋放遵循Higuchi動力學模型，是典型的多孔薄膜擴散.聚合物質量損失較低，PLA/PCL電紡基質的降解與慶大霉素釋放無關.此外，對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有良好的抗菌作用.

2.2 抗癌藥物

癌癥在預防治療診斷方面盡管取得了重大進展，但仍然是當今世界最可怕的疾病之一，也是導致死亡的主要原因之一.治療腫瘤的方法有手術、化療和放療等方法.癌細胞具有轉移性，易引起癌癥復發，單一的手術治療并不能達到有效的治療效果.大多數化療藥物的專一性差，在殺死腫瘤細胞的同時也會殺死正常組織細胞.化療藥物的局部給藥可以維持病灶部位的有效血藥濃度，同時減少藥物對全身的毒副作用.靜電紡絲PLA納米纖維膜具有高生物相容性，能定向原位調控藥物釋放，因此在抗癌藥物載體方面具有很大的應用前景.Luo等[31]采用乳劑靜電紡絲法制備了負載羥基喜樹堿的酸敏感型聚苯甲醛/聚乙二醇/聚乳酸電紡納米纖維，并瘤內植入對其體內和體外抗腫瘤活性進行評價.結果表明，當纖維植入到酸性的腫瘤部位，纖維膜的降解加快，促進了羥基喜樹堿的釋放，從而抑制了腫瘤的生長.

2.3 創傷修復

傷口的快速再生可以防止并發癥或慢性感染，但傷口愈合是一個復雜的生理過程，涉及組織的再生和修復，也受內外因素的雙重影響.因此，開發有效的傷口敷料是一項挑戰性研究.用于傷口愈合的支架材料要求能夠模仿細胞外基質的形態，能吸收傷口滲出物，同時防止細菌感染.靜電紡絲納米纖維膜良好的機械性能、透氣性和生物相容性等優點使其在傷口愈合方面具有較大的應用前景，利用PLA納米纖維膜負載抗菌藥物、組織生長因子或酶等多樣的活性成分，敷在受損的皮膚處，可以調控藥物從納米纖維膜中持續釋放，提高抑菌效果、促進組織恢復和傷口愈合，同時避免全身用藥產生的毒副作用.Donya等[32]將羥基磷灰石(HAP)、氧化石墨烯(GO)和CdSe的納米復合材料加入到電紡聚乳酸(PLA)納米纖維支架中制備成HAP/CdSe/GO@PLA復合納米纖維膜，實驗表明，復合納米纖維膜對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有抗菌效果，可應用于傷口愈合.Hajikhani等[33]利用同軸靜電紡絲法制備負載膠原蛋白和頭孢唑啉的PVP/PLA/PEO復合納米纖維膜作為敷料支架，以靶向控制藥物的釋放速率.實驗結果表明，復合納米纖維膜能加速小鼠創面的愈合速度，還對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有抗菌活性，能有效抑制微生物的生長.研究人員還發現通過改變納米纖維膜內部頭孢唑啉的釋放模式可延長敷料支架的作用.

3 總結及展望

為增加載藥率、延緩藥物突釋、提高藥物療效和降低毒副作用等，研究者們一直致力于研發新型的藥物載體.利用新興靜電紡絲技術制備的PLA納米纖維膜，融合了PLA生物相容性、生物降解性能和納米纖維膜的結構優勢，同時負載功能性的生物活性分子，在藥物傳遞系統尤其是藥物控釋系統中得到顯著的關注.然而，基于PLA的靜電紡絲納米纖維膜在藥物傳遞系統中還存在一些不足，如PLA的降解時間不易控制，降解產物二氧化碳會使周圍組織酸性增加，影響PLA納米纖維形貌結構的參數多，靜電紡絲的穩定性難以控制，產量低難以實現規模化和工業化.因此，如何對PLA納米纖維的結構設計和組成進行優化，制備具有高細胞活性、降解速率可控的、符合疾病治療的PLA納米纖維膜是一個重要的研究方向.此外，不同靜電紡絲載藥模型的釋放特性不同，因此針對不同結構的PLA納米纖維載藥體系的釋放機理還需進一步研究.隨著科學工作者對PLA納米纖維膜的深入研究，相信這些問題會一一解決.