甲狀腺生物學指標與甲狀腺乳頭狀癌的關系

殷放 鄧琳 翁澤濱

甲狀腺癌是人體內分泌系統常見的惡性腫瘤之一,約占全身惡性腫瘤的1%～2%,近年來其發病率顯著上升,成為發病率增長最快的惡性腫瘤之一［1］,尤以發達國家明顯［2］。甲狀腺乳頭狀癌為甲狀腺癌中最常見的臨床病理類型,約占所有甲狀腺癌的95%。有研究表明甲狀腺生物學指標與甲狀腺乳頭狀癌的發生、發展有關［3］,但此類研究大多數是針對單一指標的研究。本研究通過分析臨床常用的甲狀腺生物學指標來探討總結這些指標在甲狀腺乳頭狀癌中的診斷價值,報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本院自2018 年1 月～2021 年12 月收治的850 例甲狀腺結節患者的臨床資料,根據術后病理結果分為甲狀腺乳頭狀癌組(530 例)及甲狀腺良性結節組(320 例)。甲狀腺乳頭狀癌組男210 例、女320 例；年齡21～79 歲,中位年齡42.65 歲。甲狀腺良性結節組男106 例、女214 例；年齡26～75 歲,中位年齡43.17 歲。兩組患者的一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。納入標準：①既往無甲狀腺手術史；②既往無甲狀腺功能亢進癥(甲亢)病史。排除標準：①病理結果合并橋本氏甲狀腺炎的患者；②甲狀腺髓樣癌、未分化癌等其他甲狀腺惡性腫瘤。

1.2方法 應用羅氏cobas e801 全自動化學發光免疫分析儀及其配套的試劑盒定量檢測患者術前的甲狀腺功能指標：甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)正常范圍：0～115 IU/ml；甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb) 正常范圍：0～34 IU/ml；促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)正常范圍：0.27～4.20 μIU/ml；游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)正常范圍：3.10～6.80 pmol/L；游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4) 正常范圍：12.0～24.3 pmol/L；甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)正常范圍：3.50～77.00 ng/ml。

1.3觀察指標 比較兩組性別、年齡及甲狀腺生物學指標(FT3、FT4、TPOAb、TSH、Tg、TgAb),甲狀腺乳頭狀癌組中不同腫瘤直徑及頸部淋巴結是否轉移患者患者的甲狀腺生物學指標。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組性別、年齡及甲狀腺生物學指標比較 兩組患者的性別、年齡、FT3、FT4、TPOAb 比較差異無統計學意義(P＞0.05)。甲狀腺乳頭狀癌組患者的TSH、Tg、TgAb 升高占比均高于甲狀腺良性結節組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組性別、年齡及甲狀腺生物學指標比較(n)

2.2甲狀腺乳頭狀癌組中不同腫瘤直徑患者的甲狀腺生物學指標比較 甲狀腺乳頭狀癌組中,96 例患者的腫瘤直徑＞1.0 cm,434 例患者的腫瘤直徑≤1.0 cm。甲狀腺乳頭狀癌組中腫瘤直徑＞1.0 cm 患者的TSH 及Tg均高于腫瘤直徑≤1.0 cm 患者,差異具有統計學意義(P＜0.05)；甲狀腺乳頭狀癌組中腫瘤直徑＞1.0 cm 患者的FT3、FT4、TPOAb、TgAb 與腫瘤直徑≤1.0 cm 患者比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 甲狀腺乳頭狀癌組中不同腫瘤直徑患者的甲狀腺生物學指標比較()

表2 甲狀腺乳頭狀癌組中不同腫瘤直徑患者的甲狀腺生物學指標比較()

注：與腫瘤直徑≤1.0 cm 比較,aP＜0.05

2.3甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結是否轉移患者的甲狀腺生物學指標比較 甲狀腺乳頭狀癌組中,285 例患者無頸部淋巴結轉移,245 例患者伴有頸部淋巴結轉移。甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結轉移患者的Tg 高于無頸部淋巴結轉移患者,差異具有統計學意義(P＜0.05)；甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結轉移患者的FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb 與無頸部淋巴結轉移患者比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結是否轉移患者的甲狀腺生物學指標比較()

表3 甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結是否轉移患者的甲狀腺生物學指標比較()

注：與頸部淋巴結無轉移比較,aP＜0.05

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌目前在臨床上愈來愈多見,其發病機制與多種因素有關,目前認為相關的因素有：頸部的放射性輻射、碘攝入量的異常、BRAF 基因的突變、遺傳因素以及合并其他的甲狀腺病變［4］。甲狀腺乳頭狀癌的臨床診斷主要依靠B 超等影像學檢查外,目前臨床上尚無特異性較高的生物學指標有助于診斷。甲狀腺固有的一些生物學指標的改變一直是甲狀腺癌研究的重要方向,研究人員一直努力尋找這些生物學指標與甲狀腺乳頭狀癌之間的關系。目前臨床常用的甲狀腺生物學指標是甲狀腺功能五項及Tg。血清Tg 是由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌產生并受TSH 調節的一種糖蛋白,是甲狀腺激素(T4)在體內合成的前體蛋白,其生物學作用是促進T4的碘化合成及儲存［5］。正常情況下Tg 在甲狀腺濾泡細胞內循環,僅有微量溢出至血液中。分化型甲狀腺癌(DTC)細胞亦可分泌Tg 并釋放入血液,其水平高低可提示腫瘤細胞的分化程度和分泌Tg 的能力。有研究［6］顯示：術前高水平Tg 的甲狀腺低回聲結節惡性腫瘤的可能性大,Tg≥187.5 ng/ml 時,診斷為惡性腫瘤的靈敏度為54.8%,特異度為90.1%。另有研究［7］表明Tg 對診斷甲狀腺惡性腫瘤的意義不大。本研究發現,甲狀腺乳頭狀癌組的Tg 水平高于甲狀腺良性結節組,差異有統計學意義(P＜0.05)。且甲狀腺乳頭狀癌組中腫瘤直徑＞1.0 cm 患者的Tg 高于腫瘤直徑≤1.0 cm 患者,差異具有統計學意義(P＜0.05)。說明腫瘤越大Tg 會越高。但在甲狀腺乳頭狀癌的患者中Tg 升高者只占17.17%(91/530),說明Tg 在診斷甲狀腺乳頭狀癌中的特異性并不高。此外,本研究顯示,甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結轉移患者的Tg 高于無頸部淋巴結轉移患者,差異具有統計學意義(P＜0.05)；與其他研究［8］發現當Tg 水平越高時出現頸部淋巴結轉移的風險越高的結果相似。血清TgAb 為Tg 的抗體,腫瘤組織分泌Tg 增多與腫瘤組織破壞有關,過多的Tg進入血液會刺激機體產生TgAb。DTC 患者的血清Tg水平升高,TgAb 也隨之升高。本研究中,甲狀腺乳頭狀癌組TgAb 升高占16.42%(87/530),高于甲狀腺良性結節組的8.13%(26/320),差異有統計學意義(P＜0.05)。有研究［9］指出術后TgAb 可作為殘留甲狀腺的標志物,對預測DTC 復發有一定作用。Kim 等［10］研究發現在清甲治療后的早期TgAb 的變化可以用來預測疾病有無復發,清甲治療6～12 個月后TgAb 下降＞50%者預后良好,而水平升高者預后較差。甲狀腺過氧化物酶(TPO)是一種糖基化血紅素蛋白,跨于甲狀腺細胞頂緣的細胞膜上,伸向充滿膠質的濾泡腔的部分具有催化活性。目前認為,甲狀腺過氧化物酶是導致人類橋本病的關鍵自身抗原。甲狀腺過氧化物酶是甲狀腺激素合成的關鍵酶,有學者推測,TPOAb 可通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性而抑制甲狀腺激素合成,最終導致甲狀腺功能減退癥(甲減)。TPOAb 陽性提示甲狀腺的淋巴細胞浸潤以及甲狀腺細胞破壞。TPOAb 滴度升高常預示甲狀腺功能異常,即使是在自身免疫性甲狀腺疾病的亞臨床階段［11］。有研究［12］分析一組DTC患者的TgAb 水平后認為TgAb 陽性患者與TgAb 陰性患者的腫瘤特征和風險預測沒有差異。因此血清TgAb水平對鑒別甲狀腺結節良惡性的價值仍有爭議。本組資料亦顯示TPOAb 與甲狀腺乳頭狀癌無相關性。TSH與甲狀腺癌的發生、發展密切相關,研究顯示長期TSH 分泌過多將刺激甲狀腺濾泡上皮生長,使腫瘤發生的危險增長［13-15］,血清TSH 是甲狀腺乳頭狀癌發生的惡性生長因子,多種甲狀腺乳頭狀癌的細胞表面均有TSH 的受體,能夠影響甲狀腺上皮細胞和濾泡細胞的分化、增值［16-18］。有研究［19,20］發現TSH 高于正常時促進甲狀腺乳頭狀癌發生發展的途徑為：TSH 與相應的TSH 受體結合后刺激甲狀腺乳頭狀癌細胞分泌生長因子,這些生長因子在甲狀腺乳頭狀癌組織細胞生長發育中起到關鍵作用；其次,甲狀腺細胞發生惡性增殖可由TSH 受體的突變及信號轉導改變引起,TSH通過抗氧化酶-硫氧還蛋白缺氧誘導因子信號傳導通路促進甲狀腺乳頭狀癌細胞向周圍及遠處組織器官發生侵襲和轉移。三碘甲狀腺原氨酸(T3)、T4是反映甲狀腺功能狀態的指標,甲狀腺乳頭狀癌的甲狀腺功能一般無異常,只有在合并甲狀腺其他疾病的情況下才出現甲狀腺功能的異常。

通過本研究發現甲狀腺的生物學指標中在甲狀腺乳頭狀癌組與甲狀腺良性結節組是有差異的,腫瘤直徑≥1.0 cm 與＜1.0 cm 的Tg 亦有顯著性差異,說明腫瘤越大Tg 水平會越高。伴有頸部淋巴結轉移與無頸部淋巴結轉移的甲狀腺乳頭狀癌患者的TSH 及Tg 有顯著性差異。而FT3、FT4及TPOAb 與甲狀腺乳頭狀癌無顯著相關性。

總之,在甲狀腺的臨床常用生物指標中TSH、TGAb、Tg 對甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特征具有一定的診斷指導意義。