老年人胃食管反流病治療藥物的選擇

黃益洲，余躍

中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)消化內科，合肥 230001

近年來，隨著生活方式的改變及人口老齡化的加速，胃食管反流病(GERD)患病率隨著年齡的增長而增加，且65歲以上為GERD相對高發人群[1]。然而，不同的老年患者出現癥狀的頻率可能有所不同。研究顯示，65歲以上的男性中有8%、女性中有15%每日都會出現GERD癥狀[2]。老年GERD患者常出現如嘔吐、厭食、吞咽困難、呼吸道癥狀、呃逆、消化不良和餐后飽滿等非典型癥狀，且往往同時患有多種疾病，這將導致GERD臨床癥狀的多樣性[2]。因此，規范老年GERD患者的藥物治療極為必要。目前治療GERD的藥物主要包括抗酸藥、抑酸藥、促胃腸動力藥、神經調節藥物等，最終以食管黏膜的愈合和生活質量的改善為其治療目標[3]。

1 抗酸藥

在更有效的抗酸藥物出現之前，碳酸鈣、鋁碳酸鎂、氫氧化鋁和氫氧化鎂等抗酸劑被認為是治療與胃酸過多相關性疾病的首選藥物。研究證實，膽汁酸能與胃酸一起形成協同作用，從而損傷食管黏膜。鋁碳酸鎂的主要構成物是氫氧化鎂、碳酸鹽和水，其獨特的層狀網絡結構可充分中和胃酸，從而減輕GERD癥狀[4]。海藻酸鹽在數分鐘內即可形成一種黏稠的中性凝膠，從而保護胃食管黏膜，研究證實，使用加有海藻酸鹽成分的蓋胃平能有效減少肥胖患者餐后反流的次數及程度，因此，老年肥胖患者在選用抗酸劑時可優先考慮蓋胃平[5]。黏膜保護劑如硫糖鋁、各類鉍劑等可以覆蓋在胃及食管黏膜表面，從而形成1種抵御酸和胃蛋白酶的保護性屏障，并且能中和胃酸、吸附胃蛋白酶和膽汁酸，促進潰瘍的愈合，但臨床常采用聯合用藥。由于抗酸劑和硫糖鋁要在1天中服用多次，因此對于依從性較差的老年患者不推薦使用。此外，抗酸藥可能會加重便秘，合并有便秘的老年GERD 患者應慎用該類藥物，以防出現機械性腸梗阻[6]。

2 H2受體拮抗劑(H2RA)

H2RA是基于通過阻斷胃壁細胞H2受體來達到抑制胃酸分泌的效果，其抑制基礎和夜間胃酸分泌較為突出，但藥效時間短，易產生耐藥性。西咪替丁作為第一代H2RA，能明顯地抑制多種刺激引起的胃酸分泌，但長期服用后所致不良反應較多，可以通過影響肝臟細胞色素(CYP)P450酶系統來影響其他藥物(如華法林、茶堿和苯妥英鈉)的代謝。雷尼替丁是第二代H2RA，抑酸作用顯著高于西咪替丁。雷尼替丁主要通過腎臟代謝，對肝藥酶的抑制作用較西咪替丁弱，對于有肝功能不全的老年GERD患者可考慮使用雷尼替丁。法莫替丁和尼扎替丁為第三代H2RA，在抑制胃酸分泌的同時也能抑制胃蛋白酶的分泌，因不與細胞色素P450酶作用，因此不會發生肝藥代謝抑制所產生的藥物相互作用，可以應用于反流癥狀較重的老年GERD患者。羅沙替丁作為第四代H2RA，極少出現粒細胞缺乏、肝功能異常及頭痛等神經系統的不良反應，同時也不會干擾茶堿等藥物在肝臟內的代謝[7]。H2RA的療效僅限于病情嚴重程度較輕的GERD，在有黏膜損害，如糜爛性食管炎、巴雷特食管(BE)和GERD并發癥的老年人中，H2RA促進食管黏膜愈合的能力不如質子泵抑制劑(PPI)，因此在老年GERD患者中使用H2RA要比在年輕患者中使用要少得多[8]。有證據表明，H2RA可能導致老年人神志不清和認知障礙，在伴有精神疾病的GERD患者中應該避免使用[9]。

3 PPI

PPI能有效緩解不同年齡段的GERD臨床癥狀，是治療GERD的首選藥物[10]。大多數PPI的血漿清除率隨著年齡的增長而降低。老年患者可能需要比年輕人更低的PPI劑量就能達到理想的抑酸水平。對于老年GERD患者來說，每天只服用1次PPI藥物的依從性明顯高于其他抗反流藥物，這有利于控制疾病的發展。

3.1 奧美拉唑 奧美拉唑是最早應用于臨床的第一代PPI，對基礎胃酸及食物、胃泌素所引起的胃酸分泌有明顯的抑制作用，能最大程度控制胃內pH值，減少反流。奧美拉唑能通過影響肝藥酶活性，使得華法林、地西泮、苯妥英鈉等藥物代謝減慢。其代謝產物可損害腎臟排泄功能，引起血肌酐升高、尿量減少、血尿等急性腎炎的表現。此外，長期服用奧美拉唑可致既往存在的焦慮、抑郁癥狀加重，老年GERD患者使用奧美拉唑時應加以注意，尤其是合并有肝腎功能不全和精神障礙的老年患者，應避免使用奧美拉唑，以免造成更嚴重的損傷。

3.2 蘭索拉唑 第二代PPI以蘭索拉唑為代表，其生物利用率較奧美拉唑提高了近30%，且與H+-K+-ATP酶有3個結合點，抑制胃酸分泌的效果更快更明顯。蘭索拉唑抑制胃酸分泌作用呈劑量依賴性，在使用過程中出現的不良反應與奧美拉唑類似，極少會出現貧血、白細胞減少等癥狀。

3.3 泮托拉唑 為第三代PPI，其抑酸作用與奧美拉唑相同，與血漿蛋白的結合率為98%，且較前兩代具有更好的靶向性，能產生更強的抑胃酸效果。泮托拉唑在代謝過程中不與肝細胞色素P450酶作用，因此不易發生藥物代謝酶系的競爭性作用，從而避免一些藥物間的相互作用。其不良反應與奧美拉唑相似，在大劑量使用時可出現粒細胞降低、轉氨酶升高、腎功能改變等表現。因此，老年GERD患者使用蘭索拉唑、泮托拉唑時，應避免超劑量使用。

3.4 雷貝拉唑、埃索美拉唑及艾普拉唑 雷貝拉唑、埃索美拉唑及艾普拉唑作為新一代PPI，其優勢在于能持續提高胃內pH值。

3.4.1 雷貝拉唑 對血漿內胃泌素水平影響較小，對幽門螺桿菌有強烈的抑制作用。雷貝拉唑通過非酶代謝途徑分解，與其他藥物間相互影響較小，合并有肝損傷的老年GERD患者應用PPI時可考慮選用雷貝拉唑。其常見的不良反應包括腹瀉、惡心和頭痛，這些癥狀在停藥后均可消失。

3.4.2 埃索美拉唑 是奧美拉唑的S-構型旋光異構體，其血藥濃度與生物利用度均高于奧美拉唑，可通過特異性靶向作用于H+-K+-ATP酶，抑酸效果穩定，對基礎胃酸分泌和各類刺激引起的胃酸分泌均可抑制。不良反應的發生與劑量并無相關性，在使用本藥治療期間，胃酸分泌減少可使血清胃泌素增高，且在部分長期服用的患者中，可觀察到腸嗜鉻樣細胞的增多。

3.4.3 艾普拉唑 產生的抑酸效果較埃索美拉唑更加顯著和持久，抑酸活性與奧美拉唑相比更高，半衰期更長。該藥主要經肝臟代謝，常見有腹瀉、頭暈頭痛、肝功能異常等不良反應。研究發現老年GERD患者使用艾普拉唑治療4周后，其有效性和安全性與其他年齡段患者相比并無明顯區別，但由于本藥抑制胃酸分泌的作用過強，因此不宜長期服用[11]。

3.5 鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB) P-CAB通過可逆性競爭K+與H+-K+-ATP酶的結合來影響胃酸的分泌，其對激活和靜止狀態的質子泵均有較強的抑制作用。P-CAB起效迅速，首劑即可達到最大抑酸效果，而相對于傳統PPI則需要數日才能達到穩定抑酸的水平。P-CAB 在治療胃潰瘍和糜爛性食管炎方面優于蘭索拉唑，且在長期維持治療中耐受性良好[12-13]。在老年GERD患者中P-CAB的臨床效果仍有待證實。

由于GERD是一種慢性疾病，使用反流癥狀的嚴重程度和頻率來評估老年患者病情并不可靠，因此大多數老年GERD患者需要長期維持治療[10]。研究顯示，停止使用PPI后重度食管炎患者更易復發，而長期維持治療能更好地促進食管黏膜的愈合[10,14]。

4 促胃腸動力藥

老年人的GERD癥狀是由于胃腸二次蠕動減少和反流清除不良而產生，促動力藥物符合老年患者的藥物選擇[15]。枸櫞酸莫沙必利聯合PPI能有效改善單用PPI治療無效的非糜爛性反流病(NERD)患者反流癥狀[16]。伊托必利能有效改善臨床癥狀和減少GERD患者的病理性酸反流[17]。因此，對于反流癥狀較重的老年患者可考慮PPI與莫沙必利或伊托必利聯合使用，可使癥狀得到迅速改善，提高患者就診滿意度。

GERD的主要發病機制被認為與一過性食管下括約肌松弛(TLESR)有關，而巴氯芬已被證明可以降低健康人和反流性食管炎患者餐后TLESR發生率，從而減少反流發作的次數。然而，對于伴有精神病史或伴有腦血管疾病(如腦卒中)的老年患者，巴氯芬的不良反應可能顯得尤為突出[18]。同時，老年患者須謹慎使用甲氧氯普胺，該藥可能導致中樞神經系統不良反應，包括嗜睡、神志不清、失眠和遲發性運動障礙[19]。因此，對于合并有精神癥狀的老年患者，不推薦使用巴氯芬或胃復安等能跨越血腦屏障的藥物。相比之下，多潘立酮是老年人首選的促動力藥，因為它不會通過血腦屏障，所以產生的不良反應較少，然而，在使用過程中可能會出現溢乳和乳房脹痛等情況，也有出現心律失常的報道，通常在停藥后即可恢復正常[15]。

5 神經調節藥物

內臟高敏感性是導致老年難治性GERD的重要原因，主要表現在食管對酸敏感性增加。針對難治性GERD的癥狀，神經調節藥物常被作為聯合或替代PPI治療的藥物選擇，常用藥物包括三環類抗抑郁藥(如阿米替林、丙米嗪)和5-羥色胺再攝取抑制劑(如西酞普蘭、鹽酸舍曲林片、帕羅西汀)、氟哌噻噸美利曲辛片等。伴有食管外癥狀的老年GERD患者的焦慮、抑郁發生率更高，而在PPI的基礎上加用氟哌噻噸美利曲辛片，可有效緩解胃食管反流癥狀，并改善患者的精神狀態[20]。

雖然神經調節藥物在改善GERD癥狀方面優于安慰劑，且能夠顯著改善患者的生活質量和對GERD癥狀的耐受性，但目前仍缺乏對于老年患者內臟高敏感性的研究。該類藥物的不良反應主要與藥物劑量有關，老年患者也要遵循從小劑量起步應用的原則，在應用小劑量有效時就應避免較大劑量，并且神經調節藥物的遠期療效仍需進一步探究。

6 小結

GERD在老年人群中十分常見，并且癥狀不典型，通常不能將癥狀作為評價該病嚴重程度的指標。老年GERD患者治療通常會因并發癥的增加和各種藥物的同時使用而變得復雜，PPI作為GERD治療的首選藥物，在控制癥狀、預防并發癥和提高生活質量方面同樣在老年GERD患者中取得良好的效果。雖然PPI導致嚴重不良反應在老年患者中少見，但可能會發生潛在的藥物相互作用，特別是同時接受多種藥物治療的老年患者。此外，還可以考慮對老年GERD患者使用H2RA和促胃腸動力藥等，但要注意藥物的不良反應情況。