慢性阻塞性肺疾病-肺間質纖維化中西醫治療進展※

曹嘉敏 劉夢洋 邸家琪 任玲杰 余學慶

(1.河南中醫藥大學2019級碩士研究生，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學2019級博士研究生，河南 鄭州 450046；3.河南中醫藥大學2018級碩士研究生，河南 鄭州 450046；4.河南中醫藥大學第一附屬醫院呼吸科，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種好發于老年人的慢性氣道疾病，以持續存在的氣流受限和呼吸道癥狀為特征。研究顯示，我國COPD總發病率呈逐年升高趨勢，已從2007年的8.2%上升至2015年的8.6%，是我國第四大致死性疾病，COPD的防治仍是目前研究的熱點[1]。得益于影像學等診斷技術的進步，發現COPD患者后期出現從支氣管向四周擴散的網狀結節影、蜂窩影等肺間質纖維化(pulmonary interstitial fibrosis, PIF)改變，導致肺功能持續下降，疾病迅速惡化，引發呼吸衰竭，病死率升高[2]。盡早治療能有效減少COPD-PIF患者的急性加重次數，對延緩疾病進展、改善預后具有重要意義。通過檢索相關文獻，對中西醫治療COPD-PIF的研究進展進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 發病機制

1.1 中醫發病機制 中醫學中并無COPD-PIF這一病名，近代醫家依據其咳吐濁唾涎沫、短氣喘息等主要臨床表現將其歸屬于“肺脹”“喘證”“肺痿”的范疇。晁恩祥教授認為，肺痿是由多種原因引起的“肺熱葉焦”遷延而致肺葉痿廢不用的慢性虛損疾病，其基本病理特征為肺臟萎縮，主要臨床表現是“咳喘唾涎”，與COPD-PIF相關，臨床上應遵循肺痿論治[3]。關于COPD-PIF的病因病機，各家觀點不一，但多著眼于本虛標實。賈雙雙等[4]基于“久病入絡”理論分析認為，COPD-PIF本病病位在肺絡，肺虛是其發生的基礎，絡脈瘀阻為其發病的主要環節。劉曉明等[5]提出，COPD-PIF可以稱為“肺閉”，即肺之氣道閉塞，肺之血絡閉阻，肺之功能萎閉，病位在肺，多因久病肺虛，痰濁毒聚，閉阻氣道，肺失斂降，氣還肺間，每因復感外邪而加重，久之氣行不暢，津聚為痰，血停為瘀，血瘀痰濁互結，痹阻肺絡，漸致肺失濡養，肺葉萎弱不用，或陰血不足，虛熱內生，津枯肺燥，肺熱葉焦，日久累及脾腎。武維屏教授總結多年經驗認為，COPD-PIF的病理性質為本虛標實，基本病機為氣陰兩虛，導致外邪反復侵擾，痰濁瘀血內生，日久郁閉肺絡，或患者因長期服用激素，肺陰虧損，日久不愈，累及于腎，致肺腎陰虛，肺燥陰竭，肺失濡養，肺葉痿痹不用[6]。孟鑫[7]總結認為，COPD-PIF的病位主要在肺，并涉及心、脾、腎，虛、痰、瘀是主病理因素，長期咳嗽導致肺氣脹滿，精傷津耗，則肺燥傷陰，導致肺葉萎弱不用是其主要病因病機。張玉等[8]根據“陽非有余，陰亦不足”理論，總結COPD-PIF的發病機制為“陰陽易虧—臟腑功能失調—精氣難成—肺之津氣虛損、肺葉枯萎”。

1.2 西醫發病機制 COPD-PIF發病機制復雜，目前研究尚未完全闡明，但廣泛認為其與COPD發生后患者反復的支氣管與肺部感染，炎癥和免疫系統介導的異常修復反應有關[9]。研究發現，COPD患者支氣管、肺泡反復遭受炎癥細胞浸潤，出現充血、水腫、壞死，形成肉芽組織，病變逐漸累及周圍肺組織，繼發纖維組織增生[10]。此外，香煙煙霧暴露及高齡作為COPD及PIF發病的共同危險因素，也可能是誘發二者合并的重要原因[11]。

2 中醫治療

2.1 分期論治 COPD-PIF的病理性質為本虛標實，以氣陰兩虛、肺脾兩虛、脾腎兩虛、肺腎陰虛為本，痰瘀阻肺、痰熱蘊肺、外寒里飲、痰濁壅肺為標[7]。急性期以標實為主，穩定期以虛證為主并兼有邪實。

2.1.1 急性期 COPD-PIF急性發作期多以實證為主，治療上應根據痰、熱、瘀的程度分型論治。曹世宏根據“急則治標”的原則，對COPD-PIF急性發作期以祛邪化痰為主，外寒里飲證選用小青龍湯或射干麻黃湯加減，外寒內熱證選用麻黃杏仁甘草石膏湯合千金葦莖湯加減，痰郁化熱、痰熱內蘊證選用桑白皮湯、小陷胸湯合千金葦莖湯加減[12]。武維屏臨床治療COPD-PIF急性期以化痰通絡為先，而化痰之法根據痰有寒、熱、燥、濕之別分別施以燥濕化痰(藥用半夏、橘紅、紫蘇子等)、溫化寒痰(藥用芥子、細辛、干姜等)、清化熱痰(藥用天竺黃、竹茹、瓜蔞、貝母)和潤燥化痰(藥用枇杷葉、款冬花、紫菀、南沙參)等；通絡之法以辛通、活血化瘀為主，藥用桂枝、薤白、當歸、桃仁、紅花等，對于絡病日久，頑固難愈者，則用蟲類藥如水蛭、地龍、僵蠶等搜剔脈絡[6]。曹雙雙等[4]臨床治療COPD-PIF急性期區別寒、熱、痰、氣、瘀的不同，分別采用溫宣、清熱、化痰、降氣、祛瘀通絡法，兼顧補養肺、脾、腎三臟，自創“達絡肺仙飲”“太圣清肺膏”，以化痰平喘為基礎，配伍川芎、紫蘇梗及蟲類藥活血理氣、搜剔通絡，對改善患者咳嗽、痰多、喘促等癥狀療效顯著。

2.1.2 穩定期 曹世宏分析認為，肺腎氣陰兩傷是COPD-PIF發病根本，因此穩定期治宜益氣養陰、潤肺滋腎以治其本，同時兼顧祛痰化瘀，常選沙參麥冬湯、生脈散、補肺湯等方劑；若肺脾兩虛，內濕困脾，常用茯苓、豬苓、桑白皮、葶藶子、薏苡仁等藥利水滲濕；疾病后期氣陰兩虛以腎虧為主者，常用人參黛蛤散合七味都氣丸加減，若心腎陽虛，陽虛水泛，則用真武湯合五苓散加減[12]。李倩男等[13]針對COPD-PIF穩定期氣陰兩虛、痰瘀內阻的病機特點，以化痰通絡、益氣養陰中藥顆粒(藥物組成：黨參、麥冬、五味子、當歸、浙貝母、苦參、連翹、清半夏、皂角刺、前胡)治療，標本兼顧，藥證相合。姚玉蘭[14]認為，COPD與PIF的病理基礎均為氣虛，病理因素都是瘀血和痰濁，故以補陽還五湯治療，以益氣活血通絡，顯著提高了患者用力肺活量占預計值百分比(FVC%)，降低了基質金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP)-1、TIMP-2和基質金屬蛋白酶 (MMP)-1、MMP-2水平，改善了患者臨床癥狀，效果顯著。張瓊[15]治療COPD-PIF穩定期氣虛兩陰、痰瘀互阻證以生脈飲加味(藥物組成：紅參、當歸、連翹、麥冬、苦參、五味子、半夏、前胡、皂角刺、冬蟲夏草發酵菌粉)治療，能顯著改善患者肺功能和動脈血氣分析指標，降低炎癥因子白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，從而改善肺通氣與換氣功能，減輕機體的炎癥狀態，抑制纖維化進展。武維屏教授根據多年診治經驗，提出COPD-PIF穩定期的基本病機為氣陰兩虛、痰瘀阻絡，擬定具有益氣養陰、化痰通絡等功效的保肺康顆粒(藥物組成：黨參、冬蟲夏草菌粉、麥冬、五味子、當歸、浙貝母、苦參、連翹、半夏、皂角刺、前胡)，臨床研究結果顯示，保肺康顆粒能改善COPD-PIF患者臨床癥狀，提高氧分壓[p(O2)]，同時在改善患者肺功能、提高生活質量、減少急性加重次數等方面也均具有顯著療效[16]。馬蘊蕾等[17]認為，COPD-PIF穩定期責之于肺氣虧虛，痰濁瘀血阻滯，日久閉阻肺絡，累及脾腎，應以益氣養陰、活血通絡為治法，自擬補腎益肺化纖方(藥物組成：黃芪、北沙參、川芎、地黃、當歸、麥冬、五味子、陳皮、銀杏葉、法半夏、炙甘草)，臨床研究結果顯示該方的有效率、降低TNF-α、IL-6 水平以及改善肺功能和生活質量等方面均優于沙美特羅替卡松粉吸入劑，同時安全性高。楊文濤等[18]采用補腎活血方(藥物組成：當歸、五味子、熟地黃、川貝母、黃芪、山茱萸、人參、麥冬、虎杖、酒丹參、炙甘草)治療COPD-PIF腎虛血瘀明顯者，患者臨床癥狀、體征均得到明顯改善。

2.2 外治法 中醫外治法因其具有簡、便、效、廉的優點而廣泛應用于慢性肺疾病的防治中，常見方法有針灸、拔罐、穴位埋線、穴位貼敷等，能有效改善患者肺功能，提高生活質量[19]。王曉東等[20]認為氣虛痰瘀貫穿COPD-PIF發展始終，治療上選擇大椎、肺俞、膈俞、天突、膻中等穴位配合辛溫發散之中藥如芥子、細辛、延胡索、生姜行穴位貼敷，使藥物與經絡發揮協同作用，達到益氣活血、化痰通絡、消瘀散結之功。穴位貼敷等外治法既可祛已發之邪，又可防未發之病，根據中醫“內病外治”的原則可作為輔助治療COPD-PIF的措施。

3 西醫治療

COPD-PIF發病機制復雜，目前西醫尚無特效藥，治療方案包括一般治療、藥物治療、手術治療及綜合心理干預治療。

3.1 一般治療 戒煙是COPD和PIF的首要及治療措施，能有效減緩肺功能下降速度[21]。對于伴有呼吸困難的患者，還應進行氧療。

3.2 藥物治療

3.2.1 抗生素 抗生素是具有抗病原體或其他活性的一類物質的總稱，廣泛用于各種肺系疾病的治療。當細菌感染誘發COPD-PIF患者出現以呼吸困難加重、痰量增加或出現膿痰等為主要表現的急性加重癥狀時，抗生素為首選用藥，可有效減輕患者肺部感染，抑制炎性反應。羅紅霉素為大環內酯類抗生素，是治療COPD-PIF的常用藥。研究顯示，長期小劑量應用羅紅霉素可有效改善COPD-PIF患者肺功能，減少急性加重次數，但是應警惕抗生素耐藥及真菌感染的出現，可與氨溴索、N-乙酰半胱氨酸等黏液溶解劑聯合應用發揮協同作用，同時有效減少抗生素的用量及使用時間，防止耐藥性的出現[22]。

3.2.2 糖皮質激素 糖皮質激素具有抗炎、免疫調節等作用，可以使肺泡表面物質活性增強，促進肺與氧氣交換，改善肺功能，抑制核因子受體和促炎細胞因子的轉錄和纖維細胞增生，減少膠原沉積，廣泛用于COPD、PIF的治療中，一定程度上可以延緩纖維化進程[23-24]。對于COPD-PIF穩定期患者，首選治療方案仍是糖皮質激素聯合免疫抑制劑，首選強的松聯合硫唑嘌呤或環磷酰胺，但其副作用較大，不宜長期使用[25]。

3.2.3 祛痰藥 祛痰藥治療可改善患者因痰液阻塞而引起的呼吸道癥狀。N-乙酰半胱氨酸是最常用的黏痰溶解劑。周旋等[26]研究發現，乙酰半胱氨酸治療COPD-PIF除了可以加速痰液溶解外，還具有抗氧化、清除氧自由基及抑制氣道炎性反應的作用，從而改善患者呼吸困難及肺功能，提高生活質量。也有研究顯示，大劑量的N-乙酰半胱氨酸輔助抗生素或糖皮質激素治療COPD-PIF患者療效顯著，能提高臨床療效，降低血管內皮生長因子(VEGF)和血清轉化生長因子β(TGF-β)水平，抑制炎癥因子TNF-α、IL-6水平，改善肺功能，較單用抗生素或糖皮質激素治療效果更好[10,27]。福多司坦為新型祛痰藥，桂金艷等[28]觀察發現，與N-乙酰半胱氨酸相比，福多司坦在改善COPD-PIF患者肺功能、抗纖維化等方面療效更為顯著，其機制可能是通過提高支氣管黏膜通透性及降低血清趨化因子CXC配體13(CXCL13)、TGF-β1、涎液化糖鏈抗原-6(KL-6)水平實現的。

3.2.4 白三烯受體拮抗劑 白三烯為花生四烯酸的代謝物，是一種強效趨化因子，可誘導中性粒細胞聚集，介導炎性反應。孟魯司特是選擇性半胱氨酸白三烯受體拮抗劑，通過抑制白三烯受體發揮抗炎作用。謝軍等[29]觀察顯示，孟魯司特鈉在改善COPD-PIF患者肺功能、呼吸困難癥狀評分、運動耐力、血氣指數等方面療效顯著，可加速病情轉歸，提高預后水平。劉秋紅等[30]研究證實，孟魯司特鈉聯合布地奈德混懸液治療COPD-PIF對患者肺功能及運動耐力的改善效果較單用布地奈德混懸液更佳。由于COPD-PIF發病機制復雜，涉及多個病理環節，在治療上可以選擇聯合用藥強化療效。

3.2.5 其他藥物 彭康等[31]研究發現，吡非尼酮作為指南推薦的抗纖維化藥物，在治療COPD-PIF患者過程中可通過抑制TGF-β1誘導的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4) mRNA的表達發揮抗纖維化作用，從而改善患者肺功能。陳慶賢等[32]研究表明，阿托伐他汀鈣片作為降脂藥，可抑制細胞外基質沉積，加速其分解，阻斷TGF-β1和結締組織生長因子(CTGF)信號通路，抑制肺纖維化，從而改善COPD-PIF患者肺功能、血氣指數及生活質量，抑制炎性反應。張亞莉等[33]在法舒地爾治療COPD-PIF患者的臨床研究中發現，作為Rho激酶抑制劑，法舒地爾可發揮擴張血管、保護內皮細胞功能的作用，從而降低患者肺動脈壓力，改善肺功能及血管內皮損傷，抑制炎性反應，且不良反應發生率低，可作為輔助用藥。

3.3 手術治療 肺移植能有效提高終末期肺疾病患者肺功能，改善肺動脈高壓及右心功能不全，提高生存率[34]。當COPD-PIF患者疾病進展迅速，肺功能嚴重受損，內科藥物治療無效時，肺移植是其唯一治療手段[35]。但手術費用昂貴、適應證有限、供肺利用率低、技術難度大等問題，限制了肺移植的臨床應用，難以在世界范圍內推廣應用。

3.4 綜合心理干預 綜合心理干預療法是指包括認知干預、行為干預和社會家庭支持干預等在內的2種或2種以上的方法同時作用于患者，能有效提高其對疾病的認識，緩解不良情緒影響[36]。心理障礙如焦慮、抑郁等是COPD患者常見合并癥[37]，與患者呼吸困難相關，嚴重影響患者預后及生活質量[38]。董潤之等[39]研究發現，聯合綜合心理干預療法較單純常規治療能有效改善COPD-PIF患者胃腸道癥狀、肺功能、血氣指數、生活質量及焦慮、抑郁評分。

4 中西醫結合治療

臨床醫師基于經驗發現，在COPD-PIF的診治過程中采用抗感染、抗炎等西醫治療聯合中醫治療的方法，其療效優于單純西醫治療或中醫治療，同時不良反應發生率也有所降低。馬彥麗[40]通過對比研究證實，與單純采用抗感染及擴張支氣管藥物治療相比，沙美特羅替卡松粉吸入劑、潑尼松、N-乙酰半胱氨酸聯合小陷胸湯、桑白皮湯治療后，COPD-PIF患者NOX4、TGF-β1表達更低，FVC、FEV1水平及對藥物的耐受性更高，呼吸困難、咳嗽咯痰等臨床癥狀改善更明顯，同時不良反應發生率及復發次數減少。何春凝[41]以常規西醫聯合保肺湯(藥物組成：黨參、當歸、連翹、麥冬、五味子、浙貝母、苦參、清半夏、皂角刺、前胡、冬蟲夏草酵菌粉)治療 COPD-PIF患者40例，并與常規西醫治療40例對照觀察。結果顯示，聯合組臨床總有效率高于常規西醫治療組(P<0.05)，在改善患者癥狀、肺功能、血氣指數及抑制炎性反應等方面也明顯優于常規西醫治療(P<0.05)。

5 小結

COPD-PIF發病機制復雜，目前尚未完全闡明，缺少統一的診治指南，臨床工作中仍然面臨許多問題。現有的治療方案仍以改善癥狀、提高患者生活質量為主。單純西醫治療雖然具有一定的療效，但長期使用副作用明顯，易導致并發癥。中醫治療強調整體觀和辨證論治，能有效改善患者癥狀，提高肺功能，降低不良反應發生率，優勢明顯，但其多為醫師個人臨床經驗總結，缺乏規范的辨證分型及治療標準，臨床應用受限。而中西醫結合治療能一定程度上彌補上述不足。因此，在今后的研究中，應以中西醫結合為主要方向，進行多中心、大樣本的臨床試驗，同時開展相關的基礎實驗，加強對COPD-PIF發病機制及作用靶點的研究，建立規范的診療標準。