羅沙司他聯合重組人紅細胞生成素治療維持性血液透析腎性貧血臨床觀察*

王榮忠，樊萍，陳慧，李恩琳，王莉，姚明，婁璠，余少斌

（1.四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610041；2.四川大學華西醫院腎臟內科，四川 成都 610041）

維持性血液透析（MHD）是治療終末期腎臟病常用的腎臟替代療法，但長期MHD會加重貧血、心血管疾病的發生風險［1］。腎性貧血主要因紅細胞生成素（EPO）生成不足導致［2］，常用治療方法是補充EPO。有研究顯示，對MHD患者每周給予1次EPO可升高血紅蛋白（Hb）水平［3］。然而，隨著使用劑量的增加，患者常出現EPO抵抗，效果欠佳，甚至引發高血壓。對于存在肺部感染的患者，EPO使用有局限性；還可能加重腫瘤患者的復發。羅沙司他為第二代低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），能穩定低氧誘導因子（HIF）水平，降低鐵調素水平，升高EPO水平，避免了外源性補充EPO帶來的相關并發癥的發生。基于此，本研究中探討了羅沙司他聯合重組人紅細胞生成素（rhEPO）治療MHD腎性貧血患者的臨床療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018修訂版）》［4］相關診斷標準；MHD治療時間不短于3個月，每周至少2次；年齡≥18歲。研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：再生障礙性貧血；合并癌癥等惡性疾??；合并慢性失血性疾病；嚴重感染性疾病或免疫功能異常；嚴重營養不良；入組前1個月有鐵劑使用史；認知功能障礙或精神狀態欠佳；活動性出血；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫院2020年7月至2021年9月收治行MHD的患者108例，按傾向評分匹配法分為觀察組和對照組，各54例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=54）Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups（n=54）

1.2 方法

兩組患者均予腎性貧血常規治療，包括降壓、調節水電解質平衡等治療，并保證低蛋白飲食，進行規律血液透析；血液透析結束后予重組人紅細胞生成素-β注射液（德國Roche Diagnostics GmbH，國藥準字J20130094，規格為每支2 000 IU/0.3 mL）100～150 U/kg，分3次靜脈注射，根據患者血常規指標調整劑量；并琥珀酸亞鐵片（成都奧邦藥業有限公司，國藥準字H20083003，規格為每片0.1 g）0.1 g口服，每天3次，治療3個月。觀察組患者在血液透析結束后加服羅沙司他膠囊［琺博進（中國）醫藥技術開發有限公司，國藥準字H20180024，規格為每粒50 mg］，體質量40～60 kg者每次100 mg，＞60 kg者每次120 mg，每周3次，根據患者血常規指標變化調整用量，持續治療3個月。

1.3 觀察指標

采集患者治療前、治療1個月后、治療3個月后的靜脈血，采用血細胞分析儀檢測Hb濃度、紅細胞計數（RBC）、平均紅細胞血紅蛋白（MCHC）濃度；取上述血液，離心，分離，得血清，采用全自動生化分析儀檢測血清轉鐵蛋白飽和度（TS）、鐵蛋白（FER）、血清白蛋白（Alb）、及白蛋白/球蛋白（A/G）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）的水平；取上述血液，采用全自動化學發光免疫分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）的水平。觀察治療期間患者頭暈、惡心、乏力、腸胃不適等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者貧血指標比較（±s，n=54）Tab.2 Comparison of anemia indicators between the two groups（±s，n=54）

表2 兩組患者貧血指標比較（±s，n=54）Tab.2 Comparison of anemia indicators between the two groups（±s，n=54）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療1個月后比較，#P＜0.05。表3至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05；Compared with those after one month of treatment，#P＜0.05（for Tab.2-6）.

組別觀察組對照組t值P值Hb（g/L）治療前90.45±17.19 92.79±18.47 0.681 0.497治療1個月后99.06±20.92*98.22±18.73*0.220 0.826治療3個月后116.71±19.79*#108.09±20.64*#2.215 0.029 RBC（×1012/L）治療前2.05±0.57 2.09±0.60 0.355 0.723治療1個月后2.62±0.67*2.24±0.53 3.269 0.002治療3個月后3.19±0.70*2.83±0.69*2.691 0.008 MCHC（g/L）治療前317.36±11.35 320.12±11.28 1.267 0.208治療1個月后325.83±12.52*320.17±10.63 2.532 0.013治療3個月后334.57±12.64*#326.25±12.47*#3.443 0.001

表7 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=54］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=54］

3 討論

治療腎性貧血常見手段是補充鐵劑或給予EPO［5］，但對鐵代謝無明顯改善，且使用后頭痛、血液高凝等藥品不良反應的發生率相應提升［6］。羅沙司他是首個經我國審批上市的小分子HIF-PHI類藥物，對于腎性貧血的治療有一定意義［7-8］。

本研究中，觀察組患者治療3個月后的貧血指標相較于治療前與治療1個月后顯著改善，且優于對照組，提示使用羅沙司他可降低腎性貧血風險。紅細胞壽命短與氧感受機制異常是導致腎性貧血的主要原因，與HIF水平關系緊密［9］，觀察組患者血常規狀態恢復較好，原因為羅沙司他可敏感地感應機體缺氧狀態，通過敏感模擬底物，抑制脯氨酰羥化酶（PH）活性，從而調節HIF在機體中的平衡狀態，促使EPO合成［10-11］。同時，MHD使體內紅細胞無法正常存活造成鐵代謝異常，使貧血狀態反復［12］。本研究中，治療1個月及3個月后，觀察組患者的鐵代謝指標優于對照組，可能與羅沙司他對鐵利用與鐵蛋白的全面有效調控有關。推測其調控途徑，一是其中HIF-PHI可調控鐵代謝，促進肝細胞分泌小分子激素鐵調素，保證鐵代謝的穩態；二是其有促進血紅素氧合酶轉錄的作用，提高機體對鐵的利用能力，增加內皮細胞、巨噬細胞等對鐵的轉運能力，提高腸內鐵吸收效率，對機體鐵循環狀態有積極改善作用［13］。

表3 兩組患者腎功能指標比較（±s，n=54）Tab.3 Comparison of renal function indicators between the two groups（±s，n=54）

表3 兩組患者腎功能指標比較（±s，n=54）Tab.3 Comparison of renal function indicators between the two groups（±s，n=54）

組別觀察組對照組t值P值Cr（μmol/L）治療前346.37±124.18 349.79±127.02 0.100 0.920治療1個月后318.41±135.89 332.78±131.54 0.558 0.578治療3個月后306.04±116.69*329.41±111.63 1.063 0.290 BUN（mmol/L）治療前7.91±2.49 7.94±2.44 0.063 0.950治療1個月后7.82±2.67 7.92±2.35 0.207 0.837治療3個月后7.76±2.28 7.84±2.46 0.175 0.861

表4 兩組患者營養指標比較（±s，n=54）Tab.4 Comparison of nutritional status between the two groups（±s，n=54）

表4 兩組患者營養指標比較（±s，n=54）Tab.4 Comparison of nutritional status between the two groups（±s，n=54）

組別觀察組對照組t值P值Alb（g/L）治療前41.97±10.86 40.35±10.67 0.782 0.436治療1個月后45.52±10.94*42.08±10.62 1.658 0.100治療3個月后48.54±10.15*#44.69±10.32 1.955 0.053 A/G治療前1.47±0.24 1.49±0.23 0.442 0.659治療1個月后1.53±0.19*1.50±0.25 0.702 0.484治療3個月后1.67±0.20*#1.54±0.23 3.134 0.002

表5 兩組患者脂代謝指標比較（±s，mmol/L，n=54）Tab.5 Comparison of lipid metabolism indicators between the two groups（±s，mmol/L，n=54）

表5 兩組患者脂代謝指標比較（±s，mmol/L，n=54）Tab.5 Comparison of lipid metabolism indicators between the two groups（±s，mmol/L，n=54）

組別觀察組對照組t值P值HDL-C治療前1.24±0.56 1.22±0.54 0.189 0.851治療1個月后1.44±0.59*1.29±0.56 1.355 0.178治療3個月后1.68±0.62*#1.32±0.69 2.852 0.005 LDL-C治療前2.33±0.68 2.28±0.57 0.414 0.680治療1個月后2.14±0.55*2.20±0.53 0.557 0.565治療3個月后2.20±0.48 2.18±0.54 0.203 0.839 TG治療前1.93±0.54 1.98±0.57 0.374 0.709治療1個月后2.05±0.51 2.01±0.56 0.388 0.699治療3個月后2.03±0.67 2.04±0.52 0.087 0.931

表6 兩組患者鐵代謝指標比較（±s，n=54）Tab.6 Comparison of iron metabolism indicators between the two groups（±s，n=54）

表6 兩組患者鐵代謝指標比較（±s，n=54）Tab.6 Comparison of iron metabolism indicators between the two groups（±s，n=54）

組別觀察組對照組t值P值TS（%）治療前34.16±6.31 33.85±6.37 0.254 0.800治療1個月后34.38±6.34 33.79±6.28 0.486 0.628治療3個月后38.94±6.57*#35.03±6.36 3.142 0.002 FER（ng/mL）治療前247.55±12.36 243.68±12.47 1.620 0.108治療1個月后219.05±15.41*227.55±16.58*2.759 0.007治療3個月后194.73±19.69*#214.89±19.23*#5.383 0.000

多數血液透析患者由于反復穿刺存在臨床癥狀不顯著的慢性持續性機體炎癥，不及時干預會導致嚴重的炎性反應［14-15］，炎性水平過高還會對免疫細胞產生刺激，干擾紅細胞生成與鐵輸出功能，加重腎性貧血程度［16］，因此，微炎癥是MHD患者亟待解決的首要問題。同時，炎性因子的過度積累持續損害MHD患者腎功能，影響腎臟對脂蛋白的清除能力，加速賴氨酸的丟失，故患者出現血脂異常和心腦血管疾病發生的風險相應提升［17-18］。本研究中，相較于對照組，觀察組患者治療3個月后營養狀態、脂代謝指標均顯著改善，提示羅沙司他可間接調節患者機體微炎性狀態，降低營養不良、血栓形成的風險。HDL-C水平升高是心血管病患病風險降低的表現，但當前此調節機制尚未完全闡明，推測與羅沙司他中HIF可提高脂蛋白受體表達水平，從而提高相關脂質的攝取能力有關［19-20］。

行MHD的患者多處于腎病終末期，需利用多種降壓藥維持血壓穩定，但仍有超90%的患者患有難治性高血壓［21］?；颊哐獕核讲环€定，使腎小球處于高壓力狀態，加重腎負擔。故避免治療期間血壓過高也是穩定腎功能、提高用藥安全性的保證。本研究中，觀察組患者治療3個月后的腎功能指標顯著改善，且兩組不良反應發生率無明顯差異，提示羅沙司他安全性較好。觀察組患者治療3個月后的Cr水平低于對照組，說明羅沙司他可能存在間接調節腎性高血壓的臨床效果，與HIF-PHI具有降低血壓、緩解血管阻力的功能相關性較高［22］。同時HIF1α與2α可控制血流灌注與機體動脈血壓，調節交感神經系統，從而抑制腎性高血壓的發展，有利于提高MHD患者自身血壓的控制能力［23］。同時，由于羅沙司他于近幾年上市，因此本研究存在觀察時間過短的問題，還需對患者用藥后的相關指標進行長期觀察，以證羅沙司他在MHD患者治療中的應用價值。

綜上所述，羅沙司他聯合rhEPO治療MHD患者的腎性貧血，可有效改善貧血狀態，提高機體對鐵的利用能力。