超聲在前列腺癌診斷中的應用進展

黃輝 姜學忠

超聲是一種廣泛使用且耐受性良好的評估前列腺癌(prostate cancer，PCa)的成像方式。近年來，超聲技術的進步給PCa診斷帶來新的發展。其中，灰階超聲成像為形態學顯像，可用于測量前列腺體積，研究其內部回聲特點。功能顯像包括可探測前列腺血流動力學指標的彩色多普勒成像，獲知組織硬度的彈性成像及展示血流微血管灌注的超聲造影成像。本文旨在概述超聲成像技術在PCa診斷中的應用，并討論其當前的應用形勢和未來的發展方向。

1 前列腺及前列腺癌概述

前列腺位于膀胱頸和尿生殖膈之間，直腸正前方，其自下而上分為尖部、體部和底部[1]。根據組織學帶狀結構，前列腺傳統上被分為無腺體組織的前纖維肌肉肌質帶、移行區、中央區、尿道周圍組織和周緣區。正常前列腺大小約3 cm×3 cm×5 cm，體積約為25 mL，通常隨著年齡的增長而增大。PCa是西方國家男性最常見的惡性腫瘤[2]，早期通常無癥狀，70%位于周緣區，20%位于移行區，10%位于中央區。對于血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)升高的可疑PCa病人，需進行直腸指檢和經直腸超聲(transrectal ultrasound，TRUS)引導的活檢。超聲成像在PCa病人的檢測、定位和分期中起著核心作用[3]。而且，TRUS作為廣泛應用于前列腺疾病評估的成像方式，其主要優點是成本低、使用便利，并能實時顯示前列腺。然而，利用影像學檢測和描繪前列腺病理仍具有很大挑戰性。

2 經直腸灰階超聲成像

自1968年經灰階TRUS成像技術問世以來，隨著更高頻率探頭和更新信號接收技術的發展，灰階成像技術得到了顯著改進。然而，灰階TRUS的主要用途仍是指導前列腺活檢。在血清PSA檢測時代之前，通過TRUS可發現典型PCa低回聲結節，然而較多癌結節呈中等回聲，或無結節形成，無法通過灰階TRUS檢測到[4]。應用灰階TRUS進行PCa分期的敏感性為22%～90%，特異性為46%～91%[5]，較不穩定。血清PSA篩查PCa的閾值較低，故癌結節被發現時其侵襲性可能還較小，僅局限于器官內[4]，但前列腺增生和前列腺炎病人血清PSA亦會增高，故其鑒別PCa的特異性較低。

1989年，Hodge 等引入了TRUS引導的系統6針活檢方案。此后，已執行了許多不同方案，目前以至少10～12針周緣區的系統性活檢作為一線推薦策略[4]。超聲引導下前列腺周圍阻滯作為共識用于活檢術局部麻醉方案，對尖部和基底部的穿刺麻醉效果均可，而直腸內局部滴注麻醉效果明顯不如前列腺周圍阻滯麻醉[4]。

近年來，三維TRUS有所發展，并被用于輔助評估癌灶的周圍和精囊侵犯[6]。顯微超聲技術的進展，進一步改善了前列腺成像，在前瞻性研究中展現出鑒別PCa的良好潛力(敏感性為94%～100%)[7]。

3 經直腸彩色多普勒成像

彩色多普勒成像可以很好地顯示大血管及其灌注情況。與健康前列腺組織相比，由于PCa組織內微血管密度增加，彩色多普勒可視化顯示局部組織血流的增多可能有助于檢測和定位PCa。有報道指出，與良性病變比較，PCa的微血管血流速度、阻力指數和搏動指數有顯著改變[8]。另有研究發現，多普勒引導的靶向穿刺PCa檢出率高達65.7%，顯著高于系統穿刺檢出率(約17.1%)[9]。

彩色多普勒成像顯示，前列腺包膜血流增加是其被穿透的標準[10]。另一項研究進行了三維TRUS彩色多普勒PCa檢測，發現其對高級別癌灶的檢出率為77%，且血流分布多的癌灶Gleason評分較血流稀疏分布者更高，預示著腫瘤內血流增加似乎是PCa侵襲性的預測因子[11]。此外，彩色多普勒成像有助于區分纖維化組織和PCa局部復發[12]。

4 經直腸超聲造影技術

經直腸超聲造影(contrast-enhanced transrectal ultrasound，CE-TRUS)可用于大血管和微血管顯像[13]。造影劑為直徑僅為1～10μm的微泡，由脂質或半乳糖殼包裹著惰性氣體組成，可用于靜脈注射，增強超聲回聲信號，使微血管中的血流可視。隨著新造影劑不斷被開發，目前PCa檢測中使用最廣泛的超聲造影劑是SonoVue(意大利博萊科公司)。有幾種超聲信號接收技術可用于造影劑檢測，如連續諧波成像(continuous harmonic imaging，CHI)、間歇諧波成像(intermittent harmonic imaging，IHI)、對比度調諧成像(contrast-tuned imaging，CnTI)、微血管成像(microvessel imaging，MVI)及對比脈沖序列成像(cadence-contrast pulse sequencing，CPS)等技術。隨著特異性超聲造影劑技術的發展，利用其非線性特性，軸向及空間分辨率得到了更好地提升[14]。如CPS技術，它是一種低功率多脈沖成像技術，通過傳輸不同幅度和相位的脈沖，并最終將其求和，致實性組織信號被抑制，檢測組織中少量造影劑信號被保留，從而可實時顯示造影劑的灌注[15]；該技術可在低機械指數下使用，以防止微泡破壞，這是造影劑持續成像的基礎。

Xie等[16]利用灰階TRUS、能量多普勒和CnTI技術對前列腺活檢病人進行術前評估，隨后在10針系統穿刺基礎上，對3種方法檢測異常區域進行靶向穿刺。結果顯示，73例病人中發現了383處PCa；3種方法的結合比單獨采用灰階TRUS、能量多普勒或常規成像(前兩者的結合)檢測到更多的PCa病人(均P<0.05)； CnTI技術檢測PCa的敏感性和準確性(73.1%和83.7%)高于灰階TRUS(50.9%和78.8%)和能量多普勒(48.3%和77.7%；P<0.001)，而灰階TRUS(88.4%)、能量多普勒(87.8%)和CnTI技術(87.3%)的特異性相似(P>0.05)；與常規成像相比，CnTI技術具有更高的敏感性(73.1%比62.9%；P<0.001)、特異性(87.3%比82.1%；P<0.001)和準確性(83.7%比77.2%；P<0.001)；CnTI技術發現的陽性病例的平均Gleason評分顯著高于CnTI陰性病例(7.1比6.3；P=0.002)。因此，作者認為，使用CnTI技術的CE-TRUS能夠顯示與PCa相關的微血管，該技術可用于指導活檢，提高PCa檢出率，并能檢出更高級別的PCa。

Jung等[17]對20例根治性前列腺切除術的男性進行CPS加持下的CE-TRUS檢查，使用低機械指數(0.14)，SonoVue(意大利博萊科公司)微泡造影劑，團注給藥2.4 mL。使用定量分析軟件和彩色編碼圖像獲取灌注的時間強度曲線，從中可得到相關參數，如早期內洗率(wash in rate，WIR)、平均渡越時間(mean transit time，MTT)和上升時間(rise time，RT)，以此確定可疑區域，并與術后組織病理學結果進行比較。結果顯示，20例病人通過前列腺切除術及組織病理學檢查，共發現34個癌灶；其中，30個癌灶造影劑灌注分析發現腫瘤早期強化，通過MTT和RT分析測得癌灶分別為29個和25個；造影早期增強(以周圍正常前列腺組織為對照)作為指標對于PCa的檢出率最高，其診斷敏感性為88%，特異性為100%，陰性預測值為60%，陽性預測值為90%，且與術后組織病理學結果相關性好(r=0.728)。故Jung等得出結論，CE-TRUS獲得的造影劑灌注指標有助于描述PCa微循環特征，定位術前可疑病灶，并指導治療和隨訪。此研究與筆者的研究結果[18]有共同之處，CE-TRUS參數中造影劑增強的峰值強度(peak intensity，PI)為診斷PCa的最優指標。然而，僅用癌灶區的PI作為診斷指標，其特異性、敏感性、陽性預測值和陰性預測值分別為73.7%、66.7%、64.3%和75.7%，如利用對側周緣區正常前列腺組織PI聯合癌灶區PI診斷PCa，特異性、敏感性、陽性預測值和陰性預測值將分別增加至90.8%、79.6%、86.0%和86.3%。

Gao等[19]亦采用配置CPS技術的CE-TRUS檢測了46例灰階TRUS未顯示前列腺腫塊，而血清PSA增高或直腸指檢陽性的病人，對其前列腺周緣區高增強區域進行靶向穿刺活檢，隨后對前列腺進行系統穿刺，最終發現，CE-TRUS診斷彌漫性PCa的敏感性、特異性和準確性分別為87.5%、64.2%和80.4%，而灰階TRUS的敏感性、特異性和準確性分別為40.6%、78.5%和52.1%。由此得出結論，CE-TRUS對彌漫性PCa診斷的準確率高于灰階TRUS，更易發現血清PSA增高的彌漫性PCa病人；CE-TRUS有助于評估病人是否需要重復活檢或進行12針系統穿刺。

5 實時超聲彈性成像

另一項新技術是實時超聲彈性成像(real-time sonoelastography，RTE)，它能夠反映一個超聲切面中組織彈性的分布[20]。該技術通過計算機進行數據后處理，無需造影劑，可實時在灰階圖像上以彩色編碼的形式顯示不同區域的組織硬度?；诓煌戆l展了兩種彈性成像技術： 準靜態(或應變)技術和剪切波技術，前者可獲得組織的應變值，而后者可直接計算出組織剪切波速度(彈性值)。越來越多的證據表明，RTE可進一步改善PCa檢出率，并指導靶向穿刺，但也有一些爭議。

Hwang等[21]報道了RTE在評估TRUS檢測前列腺結節中的價值，并提出了應變指數(結節與周圍組織應變值之比)的參考值，在應變指數>2.4時，其診斷PCa的敏感性為66.7%，特異性為71.1%，AUC為0.701；應變指數與Gleason評分呈中度線性相關(r=0.441；P=0.013)。Zhang等[22]根據應變式RTE顯像將可疑病灶彈性分成0～5分，將其與前列腺系統及靶向穿刺活檢的病理結果比較，結果顯示以彈性3分為診斷PCa的閾值，TRUS、RTE和TRUS聯合RTE診斷PCa的ROC的AUC分別為0.75(95%CI：0.67～0.83)、0.85(95%CI：0.78～0.91)和 0.84 (95%CI：0.77～0.91)；PCa彈性為3～5分者彈性評分與Gleason評分呈正相關(Spearman等級相關系數為0.33；P=0.01)；根據RTE靶向穿刺的PCa檢出率(75.8%)顯著高于12針系統穿刺聯合TRUS 靶向穿刺(14.5%)(P<0.001)。

Correas等[23]前瞻性評價了剪切波RTE在血清PSA升高和(或)直腸指檢異常病人的周緣區PCa診斷中的應用價值。以35 kPa為診斷PCa閾值的剪切波RTE用于區分6針系統穿刺法獲取病變的良惡性的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值及AUC分別為96%(95%CI：95%～97%)、85%(95%CI：83%～87%)、48%(95%CI：46%～50%)、99%(95%CI：98%～100%)和95%(95%CI：93%～97%)。因此，他們得出結論，剪切波RTE以35 kPa為診斷閾值可為PCa的檢測和活檢指導提供額外信息，從而在確保減少周緣區PCa漏診基礎上，大幅減少活檢針數。

更有研究總結了剪切波RTE近年來的PCa檢測進展，比較其診斷PCa的臨床價值[24]。結果顯示，以系統穿刺活檢的組織病理學作為參考標準，剪切波RTE檢測PCa的敏感性和特異性，分別為85%(95%CI：74%～92%)和85%(95%CI：75%～91%)；以根治性前列腺切除術標本的組織病理學作為參考標準，其敏感性和特異性分別為71%(95%CI：55%～83%)和74%(95%CI：42%～92%)，而其診斷具有臨床意義(高級別)的PCa(clinically significant prostatic cancer，csPCa)的綜合敏感性和特異性，與其診斷所有PCa相比，分別為77%比62%，84%比53%。作者認為剪切波RTE是提高csPCa檢出率和減少無痛性PCa過度治療的一種較具吸引力的評估方法。

然而，Walz等[25]通過研究得到了并不太滿意的結論。他們結合最終病理結果比較了32例病人前列腺切除術前其RTE、系統穿刺活檢及兩者聯合的結果，發現單獨使用RTE識別PCa的敏感性、特異性、陰性預測值、陽性預測值、準確率分別為58.8%、43.3%、54.1%、48.1%、51.6%%；僅使用系統穿刺，上述指標分別為67.8%、48.4%、56.8%、60.0%和58.1%；而聯合兩者，這些指標分別可達到84.9%、48.4%、61.9%、75.0%和66.1%%。故作者認為，單獨使用RTE識別PCa不能提供令人滿意的可靠結果，只有聯合RTE和12針系統穿刺才可獲得更為準確的診斷PCa的效能。

6 未來發展方向

超聲造影成像技術需要特定的三維采集來精確評估血流不對稱性，提升其PCa檢測能力。新的PCa靶向納米造影劑正在開發中[26]，可快速、選擇性地持續增強腫瘤的顯像，并可進一步通過攜帶藥物的靶向造影劑進行局部治療。三維重建在實時彈性成像上的發展可更好地評估前列腺內的組織硬度差異。此外，圖像融合技術若將MRI與超聲圖像結合，可在聲像圖上實時顯示MRI上的前列腺陽性區域，從而使我們能對MRI可疑病變進行靶向穿刺活檢。

7 總結

在血清PSA升高或直腸指檢異常的情況下，TRUS引導的前列腺穿刺活檢(周緣區至少10針)仍是PCa檢測的金標準[4]。CE-TRUS或RTE靶向活檢可顯著提高PCa檢出率，尤其是與系統穿刺相比[16,22]。CE-TRUS靶向穿刺可檢測到較高Gleason評分的癌灶，對PCa分級很重要；而剪切波RTE靶向穿刺更易檢出csPCa。此外，新的特異性超聲造影劑技術的發展可進一步改善PCa診斷效能，甚至可能避免不必要的活檢。然而，超聲造影和彈性成像這兩種方法仍在臨床研究中，目前尚未用于常規臨床診斷。