補陽還五湯聯合艾灸治療晚期非小細胞肺癌血液高凝狀態研究*

河北省石家莊市中醫院

畢俊芳 王冠軍 張麗曼 馬小莉 胡秉賢 吳春燕(石家莊 050051)

提要 目的：研究補陽還五湯聯合艾灸治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)血液高凝狀態(HCS)的臨床療效。方法：選取2019年1月至2020年10月我院中西醫結合科收治的晚期NSCLC合并HCS的患者70例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各35例。2組均給予最佳支持對癥治療，治療組加用補陽還五湯及溫和灸，療程均為4周。評估治療后的中醫證候及卡氏(KPS)評分改善情況；檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)及血小板(PLT)指標。結果：治療組中醫證候改善、KPS評分提高、有效率均高于對照組(P<0.05)；治療組APTT、PT較本組治療前及對照組治療后均延長(P<0.05)，FIB、PLT、D-D指標均低于本組治療前及對照組治療后(P<0.05)。結論：補陽還五湯聯合艾灸能夠緩解晚期NSCLC患者的HCS，改善中醫證候及生活質量，療效確切且無不良反應發生。

血液高凝狀態(HCS)是指肌體血管內皮細胞受損，凝血、纖溶及抗凝系統功能異常，血液凝固性增高，易于血栓形成的病理狀態[1]。惡性腫瘤合并HCS者超過90%，且8.2%～19.2%的患者將最終出現血栓相關事件[2-3]，這也是肺癌患者死亡的主要原因之一[4]。非小細胞肺癌(NSCLC)較小細胞肺癌更易出現HCS[5]，且伴隨分期增加HCS亦加重[6]。目前，西醫抗凝藥物因可能增加出血風險，臨床應用受限。

HCS 表現為濃、黏、聚、凝的病理變化過程，與中醫“血瘀證”具有相似性，活血化瘀類中藥有助于緩解高凝狀態[7]。肺癌的基本病理變化為正虛瘀結，“瘀”貫穿于肺癌整個病程中[8]。晚期肺癌患者，正氣虧耗嚴重，正虛加重血瘀，血瘀損傷正氣，二者形成惡性循環，故益氣活血為此階段的主要治則。清代醫家王清任之名方補陽還五湯具有益氣活血、行氣補血的功效，切合晚期肺癌氣虛血瘀的病機。本研究選擇晚期NSCLC合并HCS的患者為研究對象，以補陽還五湯聯合溫通經絡的灸療為干預措施，探討該方案的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇對象均為我院中西醫結合科收治的晚期NSCLC合并HCS的患者，選取時間節點為2019年1月至 2020年10月，納入病例70例，運用隨機數字表法分為治療組和對照組,每組35例。2組患者的基線資料比較，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 2組患者基線資料情況比較

1.2 診斷標準

1.2.1 肺癌診斷標準：符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2018版)》[9]診斷標準，具備病理組織學或細胞學診斷。

1.2.2 高凝狀態診斷標準：以《腫瘤高凝狀態實驗室診斷標準初探》[10]中的診斷標準為參考依據:(1)血小板(PLT)>300×109/L；(2)凝血酶原時間(PT)縮短>3 s；(3)活化部分凝血活酶時間(APTT)縮短>3 s；(4)纖維蛋白原(FIB)>4.0 g/L；(5)D-二聚體(D-D)>300 μg/L。上述5項指標中有2項或2項以上異常者確立診斷。

1.2.3 氣虛血瘀證辨證標準：根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]《中醫診斷學》[12]擬定如下：(1)氣短；(2)神疲乏力；(3)刺痛，痛有定處而拒按；(4)面色晦黯；(5)舌紫黯，脈澀或沉弦。具備上述3項即可診斷。

1.3 納入標準 (1)符合上述診斷及辨證標準，根據國際抗癌協會第8版肺癌分期標準[13]，確定為不可手術切除的Ⅲ期或Ⅳ期；(2)預計生存期≥3個月；(3)年齡在18～85歲之間；(4)卡氏(KPS)評分≥60分；(5)患者知情同意。

1.4 排除標準 (1)近2周內存在活動性出血者；(2)近2周內曾應用抗凝、抗血小板聚集、溶栓藥物，曾應用活血化瘀類中藥者；(3)不宜艾灸者；(4)合并其他嚴重疾病者；(5)交流困難者；(6)對所用到的中藥及診療設備過敏者。

1.5 治療方法 2組患者均給予最佳支持對癥治療；治療組同時予補陽還五湯及灸療。(1)補陽還五湯基礎方：生黃芪30 g，當歸、赤芍各15 g，桃仁、紅花各10 g，川芎15 g，地龍10 g。臨證時，氣虛甚或伴陽虛者，增加生黃芪用量；陰血虧虛甚則增加當歸用量，酌加玄參之品；血瘀甚則酌加赤芍、桃仁用量。藥物均由我院草藥房提供，由我院煎藥室負責煎煮。每日1劑，水煎2次兌勻，共煎藥500 mL，分別于早晚餐后30 min服用250 mL。(2)艾灸：充分暴露神闕、雙側足三里，對準施治穴位，距皮膚2 cm，予艾條溫和懸灸法施灸，以患者感到局部溫熱、舒適無灼痛感且局部皮膚呈紅暈為度，每日灸1次，每次灸15 min。2組患者均連續治療4周為期。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分：按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，將患者的每項中醫證候分為無、輕、中、重的4個等級，對應分值為 0、2、4、6 分，每位患者各項評分相加即是該患者的證候總積分。采用尼莫地平法計算公式，證候積分減少比例=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。顯效:積分減少比例≥70%；有效:積分減少比例≥30%；無效:積分減少比例<30%；總有效率 =(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.6.2 生活質量：采用卡氏(KPS)評分標準[14]：與治療前比較，評分增加≥10分為顯效，評分減少≥10分為無效，其余為有效。總有效率 =(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.6.3 高凝狀態相關指標：PT、APTT、FIB、D-D、PLT，采用SYSMEX的全自動血凝儀和血細胞分析儀進行檢測。

1.6.4 安全性指標：主要觀察有無出血。上述所有觀察指標均于治療前、后各記錄1次。

2 結果

2.1 中醫證候改善情況比較 治療后治療組中醫證候改善，總有效率(82.9%)高于對照組(51.4%)，差異有顯著性(Z=-2.083，P=0.037)。詳見表2。

表2 2組治療前后患者中醫證候療效情況 例(%)

2.2 KPS評分情況 治療后，2組間經秩和檢驗比較，治療組卡氏評分增加，總有效率(85.7%)高于對照組(65.7%)(Z=-2.535，P=0.011)。詳見表3。

表3 2組治療前后患者卡氏評分改善情況比較 例(%)

2.3 高凝狀態相關指標情況 治療前2組APTT、PT、FIB、PLT、D-D基線指標比較，P均>0.05。2組治療后，治療組APTT、PT較本組治療前及對照組治療后均延長(P<0.05)，FIB、PLT、D-D指標均低于本組治療前及對照組治療后(P<0.05)；對照組組內比較，差異無顯著性(P>0.05)。詳見表4。

表4 2組治療前后高凝狀態相關指標情況比較

2.4 安全性觀察 治療前后2組患者均無出血的情況發生。

3 討論

肺癌是目前全世界最常見的癌癥之一[15]。NSCLC占所有肺癌的絕大多數，以腺癌和鱗狀細胞癌為主[16-17]。大多數患者確診時，已經處于局部晚期甚至伴有遠處轉移，肌體的血液往往處于高凝狀態[18-19]，導致血栓栓塞性疾病的風險增加，也與腫瘤的發展、浸潤和轉移密切相關。采取積極的抗凝治療，尤其是更加個體化和精確化的抗凝措施是非常重要的。

補陽還五湯中生黃芪充肺脾之氣，令氣旺血行、行氣化瘀；當歸活血化瘀；川芎、赤芍、桃仁、紅花四藥合用增強當歸活血化瘀之力；久病入絡，瘀血阻滯，絡脈不通，予地龍通經活絡；全方共奏補氣行氣、活血化瘀之功。一項針對氣虛血瘀模型大鼠的實驗表明[20]，該方能抑制血小板聚集，減輕HCS。艾灸具有溫通效應，可行氣活血，具有溫潤效應，可益氣溫陽；具有溫補效應，可扶陽補氣、滋陰養血。“足三里”為足陽明胃經的合穴，晚期肺癌患者肺氣虛損，虛則補其母，培土以生金，補氣促血行；神闕作為先天之結蒂，艾灸此穴能培補元氣，通行全身氣血。研究發現[21]，艾灸能緩解血液高凝高黏狀態，降低腫瘤患者靜脈血栓栓塞(VTE)的發生風險。

APTT和PT主要反映內源性和外源性凝血系統中各種凝血因子的含量和功能，二者指標下降是肌體高凝狀態的表現。文獻報道，大約21.6%的肺癌患者存在血小板增多癥，尤其常見于晚期肺癌患者，在患者VTE的發展中起著重要的促進作用[22]。FIB與D-D和PLT聯合應用，有助于識別有高危血栓風險的腫瘤患者[23]。本組資料顯示，治療前，2組的APTT和PT低于正常值，FIB、D-D及PLT指標均高于正常值，提示肌體處于高凝狀態。治療后治療組的 APTT、PT指標延長，PLT、D-D、FIB指標下降，說明補陽還五湯聯合艾灸能夠改善晚期NSCLC患者的高凝狀態，有助于減少血栓栓塞癥的發生。

本組資料顯示，治療后治療組的氣虛血瘀相關證候及生活質量均有改善，總體療效優于未接受中醫中藥治療的對照組，說明補陽還五湯聯合艾灸療法既能治療血瘀之標證，又可治療氣虛之本證，標本兼顧，內治外治相結合，療效相得益彰。總之，針對晚期NSCLC患者，補陽還五湯聯合艾灸，能改善患者氣虛血瘀證候及生活質量，緩解HCS。本課題，筆者僅采用常規凝血試驗，力爭今后能夠聯合血栓彈力圖檢測，以期及早發現HCS，并盡早施予干預措施，降低血栓發生風險，對改善預后發揮積極的作用。