清熱泄?jié)岱街委煗駸崽N(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病的臨床研究*

河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

趙 麗 馬金榮 李 莉 裴國超 姚碩碩 李躍林 劉煥強(qiáng)△(滄州 061001)

提要 目的：研究分析清熱泄?jié)岱綄駸崽N(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者治療前后癥狀、臨床療效及對炎癥因子的影響。方法：收集證屬濕熱蘊(yùn)結(jié)型的痛風(fēng)性腎病確診病例78例，以隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組與對照組2組，每組39例。對照組予以西醫(yī)常規(guī)治療，口服非布司他片、碳酸氫鈉片等；觀察組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上采用清熱泄?jié)岱絻?nèi)服治療。對治療前后血尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)、尿β2-微球蛋白(Uβ2-MG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)水平的變化及臨床癥狀積分作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：治療后2組患者UA水平均有下降，但組間差異無顯著性(P>0.05)，治療后2組BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG、CRP、IL-6、IL-1β、中醫(yī)證候積分均有所下降，觀察組下降更為顯著，組間差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論：清熱泄?jié)岱铰?lián)合西醫(yī)治療在改善濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病證候及臨床轉(zhuǎn)歸方面相對于單純西醫(yī)治療更具有優(yōu)勢，且無不良反應(yīng)。

痛風(fēng)性腎病，是高尿酸血癥最常見并發(fā)癥，又稱高尿酸腎病，是由于人體嘌呤代謝異常引起血尿酸生成過多或排泄減少，體內(nèi)形成的尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎小管、腎間質(zhì)，最終導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞變性壞死，腎小管閉塞、萎縮、壞死、腎間質(zhì)纖維化。臨床上患者可出現(xiàn)尿蛋白排泄率增加，夜尿增多，尿滲透壓降低等腎小管功能受損的表現(xiàn)，嚴(yán)重者大量尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎小管、腎間質(zhì)、腎盂等，可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。對于痛風(fēng)性腎病，目前主要的治療方法，一方面是飲食管理，嚴(yán)格低嘌呤飲食，適量多飲水，另一方面是應(yīng)用抑制尿酸生成或促進(jìn)尿酸排泄的藥物，通過降低血尿酸來達(dá)到改善、延緩腎功能進(jìn)展的目的，為了提高療效，我科在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥清熱泄?jié)岱街委煟F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月至2022年2月在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎病科收治的濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者共78例。用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組2組，每組39例。觀察組中男性38例，女性1例；年齡47～65歲，平均(52.91±3.06)歲。對照組中男性36例，女性3例；年齡43～61歲，平均(49.97±4.72)歲。2組患者基線資料比較，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會2011年《原發(fā)性痛風(fēng)診斷與治療指南》[1]，具有以下2項(xiàng)的患者即可診斷為痛風(fēng)性腎病：(1)具有原發(fā)性高尿酸血癥的病史(男性血尿酸(UA)>416 μmol/L，女性UA>357 μmol/L)，除外繼發(fā)性高尿酸血癥。(2)至少具有下列腎損害指標(biāo)之一者：①持續(xù)性尿檢異常(紅細(xì)胞>3/HP、蛋白尿、白細(xì)胞>5/HP)；②出現(xiàn)血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)升高到或腎小球?yàn)V過率降低等腎功能受損表現(xiàn)；③尿酸性腎結(jié)石；④腎活檢：在腎小管、間質(zhì)找到尿酸鹽結(jié)晶，其腎臟損害可排除其他病因。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]、中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會擬定的《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》[4]中關(guān)于慢性尿酸性腎病濕熱蘊(yùn)結(jié)型的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定本研究濕熱蘊(yùn)結(jié)型診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：四肢沉重，關(guān)節(jié)紅腫熱痛，顏面或下肢浮腫；次癥：咽喉腫痛，皮膚癤腫、瘡瘍，小便澀痛不利或灼熱、黃赤，大便秘結(jié)或黏滯不爽，舌質(zhì)紅、苔黃膩，脈滑數(shù)或濡數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合痛風(fēng)性腎病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中醫(yī)辨證屬濕熱蘊(yùn)結(jié)型；(3)能堅(jiān)持規(guī)律服藥，未使用其他中藥方劑，維持基礎(chǔ)治療方案3周或以上；(4)對非布司他及本研究所使用的中藥制劑無過敏情況；(5)向患者及家屬充分告知本試驗(yàn)研究的意義及風(fēng)險(xiǎn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)繼發(fā)性痛風(fēng)性腎病患者；(2)合并有心衰、糖尿病、肺感染、精神異常等嚴(yán)重系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾病的患者；(3)哺乳期及妊娠期女性。

1.5 終止和脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)未按要求服藥或自行停藥者；(2)試驗(yàn)過程中由于過敏或不良事件需終止試驗(yàn)者；(3)試驗(yàn)過程中出現(xiàn)病情加重，可選擇終止試驗(yàn)；(4)試驗(yàn)過程中因不能耐受而中途自行退出者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組：予以西醫(yī)常規(guī)治療方法，包括禁飲酒、低嘌呤飲食(減少海鮮及動物內(nèi)臟、肉類等高嘌呤食物的攝入)、適當(dāng)多飲水，多運(yùn)動、避免劇烈運(yùn)動，常規(guī)降尿酸、降脂、降壓等治療，碳酸氫鈉口服堿化尿液等。碳酸氫鈉片(上海玉瑞生物科技(安陽)藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5 g，生產(chǎn)批號: 20170518)，每次1.0 g，每日3次。非布司他片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：40 mg，生產(chǎn)批號：H20130081，H20130082)20 mg，每日1次；連續(xù)治療21 d。

1.6.2 觀察組：在采用西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予清熱泄?jié)岱絻?nèi)服治療。清熱泄?jié)岱浇M成：黃柏10 g，當(dāng)歸15 g，蒼術(shù)10 g，威靈仙、茯苓、秦艽各15 g，土茯苓30 g，薏苡仁、虎杖、牛膝、川芎各15 g，竹葉10 g，白術(shù)15 g，萆薢30 g，熟大黃、甘草各6 g。為使口服中藥湯劑規(guī)范化，中藥均采用紅日藥業(yè)(康仁堂)有限公司生產(chǎn)的中藥全成分配方顆粒，每日早、晚餐前30 min空腹開水沖服。療程為21 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 一般情況：包括性別、年齡、血壓、病程、用藥情況等。

1.7.2 觀測指標(biāo)

1.7.2.1 中醫(yī)證候積分：參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]制定中醫(yī)癥狀積分量表，包括胸脘痞悶、渴不欲飲、食少納呆、頭身困重，乏力、關(guān)節(jié)痠脹、煩躁、口苦、便溏不爽。中醫(yī)癥狀積分在治療的第0周、第3周各記錄1次，積分為0分(無癥狀)、1分(輕度)、2(中度)、3分(重度)；分值越高代表中醫(yī)證候情況越嚴(yán)重。

1.7.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)：記錄第0周、第3周UA、BUN、Scr、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)、尿β2-微球蛋白(Uβ2-MG)檢測結(jié)果。

1.7.3 安全性評價(jià)指標(biāo)：包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。

1.7.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會擬定的《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》[4]，分為臨床控制、顯效、有效、無效4個(gè)等級。(1)臨床控制：臨床主要癥狀和體征消失，24 h-UTP及腎功能均恢復(fù)正常；(2)顯效：臨床癥狀和體征消失，UA水平降低>20%，24 h-UTP降低≥40%，Scr 正常或降低≥30%；(3)有效：主要癥狀減輕，UA降低10%～19%，SCr降低10%～29%，24 h-UTP降低<40%；(4)無效：主要癥狀無改善或加重，24 h-UTP及UA無明顯改善，SCr降低<10%。觀察患者治療后臨床癥狀和體征的變化情況，計(jì)算其治療后總有效率，總有效率=(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效情況比較 治療3周后，觀察組總有效率為87.17%(34/39)，對照組為69.23%(27/39)，組間比較，差異有顯著性(P<0.05)，清熱泄?jié)岱街委煗駸狃鲎栊屯达L(fēng)性腎病的療效優(yōu)于單純使用非布司他。詳見表1。

表1 2組患者治療總有效率情況比較 [例(%)]

2.2 2組患者中醫(yī)證候積分情況比較 治療前2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異均無顯著性(P>0.05)。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前降低(P<0.05)，觀察組中醫(yī)證候積分的降低均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組患者中醫(yī)證候積分情況比較 分)

2.3 2組患者治療前后UA、BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG水平情況 治療前2組患者UA、BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG水平比較，差異無顯著性(P>0.05)。治療后2組UA、BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG均明顯降低(P<0.05)，且觀察組BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG明顯低于對照組(P<0.05)，UA低于對照組但差異無顯著性(P>0.05)。詳見表3。

表3 2組患者血清UA、Scr、BUN、24 h-UTP、Uβ2-MG水平比較

2.4 2組患者CRP、IL-6、IL-1β水平情況比較 2組治療前CRP、IL-6、IL-1β水平比較，差異均無顯著性(P>0.05)。治療后2組患者CRP、IL-6、IL-1β水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)的降低均優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組患者CRP、IL-6、IL-1β水平比較

2.5 安全性評價(jià)情況 2組在治療過程中，對照組有1例出現(xiàn)輕度ALT、AST升高，予以保肝藥物治療后恢復(fù)正常，觀察組無肝損傷病例出現(xiàn)。

3 討論

痛風(fēng)性腎病是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，中醫(yī)古籍中對痛風(fēng)性腎病沒有明確記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)多將其納入“痛風(fēng)”“痹病”“血濁”等病范疇，現(xiàn)代各醫(yī)家多認(rèn)為其最主要病機(jī)為“濕濁內(nèi)蘊(yùn)”。葉海燕[8]認(rèn)為大多數(shù)痛風(fēng)性腎病的臨床證候?qū)儆跐駶醿?nèi)蘊(yùn)型，濕濁為主，日久化熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)；或濕濁內(nèi)阻，血行瘀滯，瘀濁阻絡(luò)；濕、濁、瘀、熱互結(jié)，日久損傷脾腎，導(dǎo)致臟器虛損，脾腎兩虛。治療上除化濕祛濁外，尚需兼顧清熱、活血、顧護(hù)脾腎。錢玉中等[9]也認(rèn)為本病與瘀濁有關(guān)，或因久食厚味，損傷脾胃，釀濕成濁，濕濁日久，瘀阻血脈，經(jīng)絡(luò)凝閉，而發(fā)本病，治療上祛濕化濁、活血化瘀并重。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)血UA可作為一種前炎癥因子，導(dǎo)致人體處于微炎癥狀態(tài)，微炎癥狀態(tài)因子L-6和、L-1β具有較強(qiáng)的促炎活性，可誘導(dǎo)多種促炎介質(zhì)，如五羥色胺、前列腺素、腫瘤壞死因子、血小板活化因子等，通過免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對腎臟造成損傷。我科室在前人經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，經(jīng)過大量臨床實(shí)踐，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，辨證采用清熱泄?jié)岱街委煗駸崽N(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病，清熱泄?jié)岱揭运拿钔铻榛A(chǔ)方。四妙丸是出自清·張秉成所著的《成方便讀》，方中黃柏藥性苦寒，即清泄實(shí)熱、解熱毒，又燥濕、除濕毒，動物實(shí)驗(yàn)[10]證實(shí)，黃柏提取物黃柏酮能延緩組織間質(zhì)的纖維化程度，降低大鼠的結(jié)締組織生長因子(CTGF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、IL-1β、前列腺素E2(PGE2)及環(huán)氧化酶-2(COX-2)水平，減輕微炎癥狀態(tài)；蒼術(shù)苦燥辛散，能燥濕健脾、祛風(fēng)散寒，藥理研究[11]證實(shí)蒼術(shù)及其活性成分都有抗炎作用；牛膝所含總皂苷能夠抑制炎癥因子的釋放，抑制滑膜增生，有一定的抗炎鎮(zhèn)痛作用[12]；薏苡仁、白術(shù)、茯苓健脾燥濕，薏苡仁甘淡滲利兼補(bǔ)，健脾利水滲濕，現(xiàn)代研究[13-14]表明薏苡仁還可通過降低血管通透性，干預(yù)KK/NF-κB信號通路，降低多種炎癥因子水平，起到抗炎作用；土茯苓清熱利濕、散結(jié)消腫，它的主要有效成分白藜蘆醇可抑制黃嘌呤氧化酶的活性，使嘌呤分解代謝減少，減少血尿酸生成，同時(shí)還可以減少炎癥因子的生成及炎細(xì)胞浸潤，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用[15]。虎杖微苦寒，也是一味利水滲濕藥，可清熱利濕、散瘀止痛。加當(dāng)歸、川芎、熟大黃、萆薢、秦艽、威靈仙，共奏清熱祛風(fēng)除濕、活血化瘀通絡(luò)止痛之功效，甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥，標(biāo)本兼治。本研究結(jié)果顯示觀察組總有效率顯著高于對照組，相關(guān)指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組。

清熱泄?jié)岱娇蓽p輕痛風(fēng)性腎病患者腎小管間質(zhì)損傷，減輕患者微炎癥狀態(tài)，從而達(dá)到改善其腎功能的目的，療效優(yōu)于單純使用非布司他治療，且安全性較好。