潤河湯聯合唑來膦酸治療肺癌骨轉移臨床研究

劉延慶 吳 蟬 馬艷紅 劉青平 丁 霞 丁憲春 應栩華

在惡性腫瘤中，肺癌的發病率和死亡率均居首位，且呈逐年上升的趨勢[1]。而臨床中早期肺癌大多無典型的癥狀，被診斷時多已遠處轉移，其中30%～40%的非小細胞肺癌出現了骨轉移[2]。然而當惡性腫瘤細胞引起骨質破壞而出現疼痛、高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等一系列骨相關事件（skeletal related events，SREs），更是嚴重影響患者生存時間以及生活質量[3]。因此，肺癌骨轉移的防治是肺癌防控工作中所面臨的重大挑戰。筆者運用潤河湯聯合唑來膦酸治療肺癌骨轉移取得一定療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取浙江省安吉縣中醫醫院腫瘤科于2021 年1 月至2022 年3 月門診、住院確診為肺癌骨轉移并中醫辨證為肺腎虧虛、絡虛不榮的患者50 例為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組25 例。本研究方案通過安吉縣中醫醫院醫學倫理委員會審核，符合《赫爾辛基宣言》倫理規范，患者在知情、自愿的前提下同意參加本次臨床研究，并均簽訂知情同意書。

1.2 診斷標準 根據《現代腫瘤學》中惡性腫瘤診斷標準，同時經過骨ECT、MRI、PET-CT 等多項檢查結果證實為肺癌骨轉移癌患者[4]。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）符合上述診斷標準者；（2）年齡＞18 歲，男女不限；（3）預計生存時間＞3 個月；（4）神志基本正常，可以清晰地感知疼痛并能夠對答切題者；（5）數字疼痛分級評分[5]（NRS）為中度、重度疼痛者；（6）征求患者及其家屬的意見并自愿簽署知情同意書者。排除標準：（1）對本研究相關藥物成分過敏以及對中藥反應大者；（2）肝、腎、心腦血管功能等重要器官異常者，或有精神病史，無法準確判斷疼痛程度患者；（3）疼痛為非癌性疼痛；（4）卡氏功能狀態量表（KPS）評分[6]≤30 分；（5）有藥物濫用及成癮史患者。

1.4 剔除及脫落標準（1）不能夠按照規定計劃用藥，或因嚴重不良反應調整治療方案者；（2）腫瘤進展較快危及生命者；（3）隨訪中斷者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組患者在對癥治療的基礎上加用唑來膦酸治療，方法：唑來膦酸4 mg（天晴依泰，正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20041346）+100 mL 0.9%生理鹽水靜脈滴注，＞15 min，每4 周1次，持續4 個療程，輸注結束后適當補液。觀察組患者在對照組基礎上加用潤河湯聯合治療，4 周為1 個療程，共服用4 個療程。潤河湯組方：黃芪、熟地各30 g，山萸15 g，麥冬12 g，北五味9 g，白術15 g，防風6 g，茯苓12 g、附片5 g（先煎），水煎，分早晚兩次口服，每日1 劑。加減：疼痛嚴重者酌加延胡索12～15 g、炒川楝子10～15 g；胸椎轉移者加狗脊15 g；腰椎轉移者加杜仲、懷牛膝各15 g；大便秘結者，改炒白術為生白術30～40 g，熟地黃易生地黃，加升麻5 g、炒枳殼10 g；胃納欠佳者加炒麥芽、炒稻芽、焦山楂各15 g。

2.2 觀察指標

2.2.1 生活質量 評估兩組患者治療前后KPS 評分。提高：治療后KPS 評分比治療前增加＞10 分；穩定：治療后KPS 評分比治療前增加或降低≤10 分；降低：治療后KPS 評分比治療前降低＞10 分[6]。對兩組患者的癌癥生命質量測定量表（FACT-G）評分進行評定，包括身體狀況、行為、社會活動和自評生活質量，分數越高提示患者的生活質量越好[7]。

2.2.2 疼痛情況 采用WHO 疼痛療效標準結合NRS 雙重判定患者疼痛的情況[5]。完全緩解：毫無疼痛，NRS 為0 分；顯效：患者疼痛較前明顯改善，睡眠幾乎無影響，同時NRS 減少50%～75%；有效：疼痛較前減輕，但仍明顯疼痛，NRS 減少＜50%；無效：疼痛無減輕，NRS 無下降或升高。總有效率=（完全緩解+顯效+有效）例數/總例數×100%。

2.2.3 止痛藥物劑量 對兩組患者的不同止痛藥物進行等效劑量羥考酮換算量[8]。觀察兩組患者治療前、治療第4 周期后止痛藥的每日總量，比較兩組患者治療前后的疼痛改善情況及止痛藥的劑量。

2.2.4 不良反應情況 記錄兩組患者在治療過程中出現的不良反應，如便秘、惡心嘔吐、發熱、腎功能損傷等發生情況。

2.3 統計學方法 治療前后所有數據運用SPSS 25.0 統計軟件處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗或方差分析；計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組肺癌骨轉移患者一般資料比較 對照組患者25 例，男12 例，女13 例，吸煙者12 例，合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病患者12 例，年齡56～80（68.48±7.17）歲。觀察組患者25 例，男14 例，女11例，吸煙者13 例，合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病患者13 例，年齡56～83（69.04±8.12）歲。兩組患者的年齡、性別、抽煙、基礎疾病等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3.2 兩組肺癌骨轉移患者KPS、FACT-G 評分比較對照組KPS 評分提高6 例（24.0%）、穩定10 例（40.0%）、降低9 例（36.0%），觀察組KPS 評分提高15 例（60.0%）、穩定7 例（28.0%）、降低3 例（12.0%）。觀察組KPS 評分改善優于對照組（Z=2.679，P＜0.05）。治療前兩組FACT-G 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組FACT-G 生理狀況、社會狀態、情感狀態、功能狀態各項評分均較對照組提高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肺癌骨轉移患者治療前后FACT-G 評分比較（分，）

表1 兩組肺癌骨轉移患者治療前后FACT-G 評分比較（分，）

注：對照組單用唑來膦酸治療；觀察組予唑來膦酸聯合潤河湯治療；FACT-G 為癌癥生命質量測定量表；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

3.3 兩組肺癌骨轉移患者疼痛情況及止痛藥物劑量比較 觀察組的止痛效果較對照組更好（Z=2.349，P＜0.05）。兩組治療前的等效換算羥考酮日均劑量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組羥考酮日均劑量明顯減少（P＜0.05）。見表2-3。

表2 兩組肺癌骨轉移患者治療前后止痛療效比較[例（%）]

表3 兩組肺癌骨轉移患者治療前后等效換算羥考酮日均劑量比較（mg，）

表3 兩組肺癌骨轉移患者治療前后等效換算羥考酮日均劑量比較（mg，）

注：對照組單用唑來膦酸治療；觀察組予唑來膦酸聯合潤河湯治療；與對照組治療后比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05

3.4 不良反應發生率 對照組治療過程中阿片類鎮痛藥不良反應發生率較高，尤其以便秘、嘔吐為著，觀察組便秘、嘔吐發生率較對照組明顯降低（P＜0.05），而兩組發熱、腎功能異常等不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組肺癌骨轉移患者不良反應發生率比較（例）

4 討論

目前對骨轉移腫瘤患者多采用綜合性治療，包括姑息性手術、放療、雙膦酸鹽類或者地舒單抗骨保護、對原發病的系統治療（如全身化療、放療、分子靶向、免疫等治療）、止痛、營養支持等手段。膦酸鹽類藥物在腫瘤骨轉移輔助治療中發揮著巨大作用，但因其不良反應臨床使用受限。Henk 等[9]研究發現，當高劑量或長期使用雙膦酸鹽類藥物輔助治療骨轉移時會導致下頜骨壞死。長時間的唑來膦酸鹽治療骨轉移會導致患者低鈣血癥等不良反應[10]。快速靜脈注射雙膦酸鹽類藥物會導致腎臟毒性[11]。

肺癌骨轉移屬中醫“骨痹”“骨瘤”“積聚”“巖”等范疇。中醫認為骨轉移瘤大多是邪氣內盛，經脈閉阻，即不通則痛，或多種原因導致腎虛，精血虧損，筋骨失于濡養，即不榮則痛。患者正氣不足，邪毒內侵，導致臟腑功能失調、氣機紊亂，若失治誤治，日久則會出現肝腎虧損、髓海空虛所致骨骼疼痛、骨質脆弱、易骨折等癥[12]。綜上所述，結合肺癌骨轉移病因病機特點，筆者確立了以益氣養陰、滋補肝腎為基礎原則，選擇潤河湯為主方加減治療肺癌骨轉移，取得了一定的效果[13]。潤河湯源自《傅青主女科·腰腿肩臂手足疼痛門》“背骨痛”這一節中，對此方注解為“……此乃腎水衰耗……則河車之路干澀而難行，故作痛也……”。方中含有黃芪、熟地、山茱萸、麥冬、北五味、白術、防風、茯苓、附片等中藥。黃芪、白術健脾益氣，合防風為玉屏風散益氣固表，抗外邪于體外；熟地、山茱萸滋腎陰補水，結合茯苓健脾，取六味地黃丸“三補藥”滋補下焦肝腎而固本于內；防風辛苦微溫，“辛以潤之”，為風藥之潤劑，既能祛風解痙緩解止痛，亦可防止腫瘤復發轉移[14]；骨轉移多發于腰背部，屬于督脈，附片少許不僅可以溫陽化氣，亦可散寒通經活絡止痛，還可引諸藥直達病所，可謂一藥多用[15]；五味子性溫味酸，有滋補肺金、填益腎水之功；麥冬歸肺經，為生腎水之母，金旺生水，水足則河車之路不干，潤金滋骨。全方蘊含玉屏風散、六味地黃丸、芪附湯于中，曲盡陰陽互濟，升降相陰，動靜結合，多臟兼顧，相輔相成之妙，從而臨床顯效。

綜上所述，潤河湯聯合唑來膦酸治療肺癌骨轉移療效確切，能夠有效緩解患者臨床癥狀，提高生活質量，減輕疼痛，不良反應少。