中醫藥治療腦卒中后抑郁機制的研究進展

張 璐

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后最常見的精神障礙之一，其臨床主要表現為郁郁寡歡、思維遲緩以及言語動作減少等典型癥狀[1]。相比于無抑郁癥的患者，PSD 患者腦卒中復發率、病殘率和病死率顯著升高[2]。部分腦卒中患者存在認知及言語障礙，故PSD 的發生不易察覺，但嚴重影響患者預后。目前，中醫藥在治療PSD 方面的優勢不容小覷，不僅療效好且不良反應小，同時能一定程度改善神經功能缺損的癥狀，提高患者生活自理能力。由于中醫藥本身的復雜性，其改善PSD 的作用機制也存在多面性，本文針對中醫藥治療PSD 的作用機制進行綜述。

1 單胺遞質

PSD 的“單胺假說”類似于抑郁癥的“單胺假說”，腦部缺血阻斷了神經遞質從腦干向大腦皮質的傳送，導致了邊緣系統、額葉、顳葉、基底核區神經遞質利用率下降，破壞了調節情緒的額葉-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質環路[3]，從而使該區域5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）合成減少，無法滿足機體最低需求量，導致出現抑郁癥狀。目前，PSD 的治療主要基于“單胺假說”，臨床上常將選擇性5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）作為治療藥物，而中醫藥對單胺遞質的影響也不斷被研究者們發掘出來。

1.1 動物實驗 針刺療法是以中醫理論為指導，運用針刺防治疾病的一種方法。段曉晶[4]通過酶聯免疫吸附劑測定（ELISA）和免疫組化發現，針刺可明顯增加PSD 大鼠血漿中5-HT、NE、多巴胺（DA）的水平（P＜0.01）和大腦前額葉皮質、海馬中單胺遞質受體的表達（P＜0.01，P＜0.05），從而發揮療效。李俠等[5]研究結果顯示，PSD 大鼠腦內單胺遞質含量減少（P＜0.05，P＜0.01），頤腦解郁方可提高其含量（P＜0.05）。此外，舒郁顆粒可明顯增加PSD 大鼠腦中單胺類神經遞質的含量（P＜0.05），也能降低炎癥細胞因子的水平（P＜0.05）[6]。

1.2 臨床研究 中醫藥通過影響單胺水平而改善PSD 的療效在臨床研究上也得到了驗證。培元消栓解郁方聯合腦蛋白水解物能提高PSD 患者腦脊液中DA 及血清中5-HT 濃度（P＜0.05），從而達到抗抑郁作用[7]。經氟西汀膠囊單獨治療和加用逍遙解郁方治療后，兩組患者血清中5-HT、NE 和DA 表達水平較治療前均升高，且加用逍遙解郁方組患者5-HT、NE和DA 表達水平明顯高于氟西汀膠囊單獨治療組患者（P＜0.05）[8]。逍遙散亦可能通過介導單胺遞質代謝從而明顯改善PSD 患者的抑郁癥狀及睡眠障礙[9]。

2 細胞因子

細胞因子包括白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）等，具有調節免疫、細胞生長以及損傷組織修復等功能。Spalletta 等[10]在2006 年提出了“細胞因子假說”，認為腦卒中導致促炎細胞因子的增加可能導致炎癥過程的放大，特別是在邊緣區域，并廣泛激活吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO），從而導致邊緣區的5-HT 耗竭，最終誘發PSD。

2.1 動物實驗 蒙醫針刺PSD 大鼠的額穴、鹵門穴、上宇穴和頂會穴，不但可以改善PSD 大鼠的抑郁樣行為，還能降低血清中IL-1β、IL-6、TNF-α 的水平（P＜0.05）[11]。與假手術組相比，PSD 組大鼠在強迫游泳試驗期間體質量、蔗糖水消耗量和運動能力顯著降低，不動時間增加（P＜0.01），醒腦解郁湯顯著恢復了這些指標（P＜0.01），而且還可抑制PSD 誘導的皮層神經元損傷和凋亡，降低TNF-α、IL-6 和IL-1β的表達，并恢復皮質和海馬中的5-HT 和NE 水平（P＜0.01）[12]。

2.2 臨床研究 越來越多的臨床研究發現，中醫藥可引起PSD 患者細胞因子水平發生變化。有研究者采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測患者血清中IL-1β、IL-2、IL-6 和TNF-α 水平發現，寧神靈可調節細胞因子水平、糾正細胞因子網絡失衡狀態，對PSD 患者有較好的療效[13]。羅文君等[14]發現，經醒神啟閉針刺法治療后PSD 患者血清中TNF-α 和IL-6 含量較治療前明顯降低（P＜0.01）。歐艷芬[15]研究結果顯示，與對照組相比，經白藜蘆醇治療8 周后，PSD 患者漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評分降低（P＜0.05），IL-18、TNF-α、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平也明顯降低（P＜0.05），說明其作用機制可能通過降低患者炎癥細胞因子水平而發揮療效。

3 下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸功能

HPA 軸是一個直接作用和反饋互動的集合，參與控制應激的反應，其功能與PSD 的發生發展密切相關。PSD 患者卒中后常出現應激反應，HPA 軸興奮，引起皮質醇和兒茶酚胺水平增高[16]。而且促炎細胞因子也會刺激HPA 軸釋放糖皮質激素，引起相應的情緒和行為改變。

3.1 動物實驗 近年來，有研究者發現厚樸酚可明顯減少PSD 小鼠的促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質醇的水平（P＜0.05），說明厚樸酚可降低PSD 對HPA 軸的應激性刺激[16]。李鈺婷等[17]利用ELISA 法檢測大鼠血清CRH、ACTH 和皮質醇水平也發現，與模型組比較，柴芍安神解郁顆粒組大鼠明顯降低（P＜0.05，P＜0.01），說明柴芍安神解郁顆粒可能抑制HPA 軸的興奮，從而改善PSD 大鼠腦卒中后的抑郁狀態。

3.2 臨床研究 解郁通絡方治療PSD 有明顯的療效，其可降低炎性因子的釋放，調節HPA 軸作用，增強細胞免疫功能，從而改善PSD[18]。與單獨使用藥物治療相比，加用中醫療法針刺治療PSD 能夠更好地改善患者的抑郁狀態，其作用機制可能與抑制HPA軸功能亢進有關[19]。

4 神經可塑性

神經可塑性主要包括神經元的生存、增殖和突出形態的改變[20]。腦卒中后，海馬齒狀回等與抑郁相關的腦組織中的神經祖細胞大量增殖、分化并遷移至缺血中心區域以補充受損區神經元[21]，從而導致PSD。腦源性神經營養因子（BDNF）是人體含量最多的神經營養因子，是大腦中神經可塑性的關鍵介質，與其特異性受體-酪氨酸激酶受體B（TrkB）結合形成BNDF-TrkB 信號通路，在神經活動的刺激下與長時程增強作用（LTP）相互影響，從而在神經可塑性上發揮著重要作用[22]。隨著分子生物學的不斷發展，中醫藥在治療PSD 時對神經可塑性的作用日漸清晰。

4.1 動物實驗 蔡麗等[20]研究結果表明，神經復元方可以增加PSD 大鼠的BNDF/TrkB 含量（P＜0.05），促進海馬突觸相關蛋白的表達，增強突觸可塑性，從而改善PSD 抑郁狀態。有研究表明，醒神解郁湯亦可通過調節血清BDNF 水平來改善PSD 大鼠的抑郁癥狀及神經功能損傷[23]。解毒通絡顆粒可通過調節N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）/BDNF 通路，降低谷氨酸（Glu）水平，增加γ-氨基丁酸（GABA）水平（P＜0.05），顯著改善PSD 大鼠的神經功能缺損癥狀和抑郁狀態[24]。

4.2 臨床研究 許可可[25]觀察了解郁丸對PSD 患者血清BDNF 的影響，對治療組和對照組患者治療前后血清BDNF 水平進行了組內比較，結果發現差異均具有統計學意義（P＜0.05）。柴胡加龍骨牡蠣湯治療PSD 患者6 周后，患者血清BDNF 水平升高（P＜0.05），且HAMD-24 評分和神經功能缺損程度量表（MESSS）評分均顯著降低（P＜0.05）[26]。

5 細胞凋亡

腦卒中后，在與抑郁相關的海馬CA1 區等脆弱的大腦區域可誘導細胞凋亡，同時有多種基因表達來調控，包括促凋亡的Bax、Caspases 和相應蛋白質核轉錄因子-κB（NF-κB）、p53，抑制凋亡的Bcl-2、cfos 等。就目前的研究成果可以發現，很多經典方劑不管是對PSD 模型大鼠還是對PSD 患者的細胞凋亡都有改善作用。

5.1 動物實驗 劉林等[27]就百事樂加味方對PSD 大鼠的作用機制進行了深入研究，發現與模型組相比，百事樂加味方高、低劑量組海馬和前額葉皮層中的Bax、Caspase-3 蛋白表達均有不同程度降低，Bcl-2蛋白表達均有顯著升高，Bcl-2/Bax 比值增大（P＜0.01，P＜0.05），說明其作用機制可能是調控凋亡蛋白表達、抑制細胞凋亡。與此同時，補陽還五湯加味能減少海馬中c-fos、c-jun 的含量（P＜0.05），改善PSD大鼠的神經功能[28]。

5.2 臨床研究 蔣金鵬等[29]觀察了逍遙散加減治療對PSD 患者的調節作用，結果顯示治療后淋巴細胞凋亡率及Bcl-2 表達明顯降低（P＜0.05）。加味滌痰湯能抑制PSD 患者外周血清中NF-κB 和miR-146a 的表達（P＜0.01，P＜0.05），影響PSD 的發生和發展[30]。

6 其 他

近年來，中醫藥治療PSD 的作用機制還在不斷被挖掘。有研究顯示，滌痰湯可通過調節PSD 大鼠血清中胃泌素（GAS）、神經肽Y（NPY）、降鈣素基因相關肽（CGRP）的表達而發揮療效[31]。針刺可增加抗氧化物超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的含量，減少氧化產物丙二醛（MDA）的水平（P＜0.05），從而減輕氧化應激損傷，改善PSD 大鼠的抑郁狀態[32]。雖然這些作為中醫藥治療PSD 的作用機制還未得到廣泛的研究，但仍存在較大的研究價值。

綜上所述，中醫藥在治療PSD 上已經取得了較好的療效，其作用機制也涉及到單胺遞質、細胞因子、HPA 軸、神經可塑性和細胞凋亡等多個方面，充分顯示出了中醫藥優勢。