不同脈寬595 nm染料激光聯(lián)合5-FU治療增生性瘢痕的療效以及對(duì)瘢痕血流灌注的影響

宮昕晨，陳明懿

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 1.醫(yī)學(xué)裝備部；2.皮膚科 四川 成都 610072）

增生性瘢痕以膠原纖維排列紊亂和膠原蛋白沉積為特征，臨床表現(xiàn)為紅斑結(jié)節(jié)、疼痛及瘙癢[1]，治療手段包括外用藥物、藥物注射和激光治療等[2]，其中激光與藥物注射聯(lián)合治療增生性瘢痕是目前研究熱點(diǎn)。5-FU是傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物，可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，陸續(xù)有研究表明，5-FU可抑制新生血管生成和細(xì)胞增殖，對(duì)增生性瘢痕具有一定的治療效果[3]。PDL具有選擇性破壞瘢痕內(nèi)血紅蛋白、閉塞微血管和抑制成纖維細(xì)胞增殖的作用，常被用于治療增生性瘢痕[4]。PDL常用波長(zhǎng)為595 nm，但關(guān)于治療脈寬的選擇尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，這可能影響后續(xù)的治療效果。因此，本研究探討不同脈寬PDL聯(lián)合5-FU治療增生性瘢痕的療效及對(duì)瘢痕血流灌注的影響，為治療方案的選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選取2020年8月-2021年12月于筆者醫(yī)院行PDL聯(lián)合5-FU治療的86例增生性瘢痕患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者就診順序分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。觀察組男23例，女20例，年齡16～56歲，平均年齡（38.34±10.29）歲，平均病程（11.40±5.57）個(gè)月；對(duì)照組男21例，女22例，年齡19～58歲，平均年齡（39.55±10.62）歲，平均病程（12.21±5.68）個(gè)月。觀察組和對(duì)照組PDL脈寬分別為1.5 ms和6 ms。本研究獲筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。兩組患者年齡、病程、皮損部位等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較 （例，±s）

項(xiàng)目 觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43） t/χ2值 P值年齡/歲 38.34±10.29 39.55±10.62 -0.537 0.593性別（男/女） 23/20 21/22 0.186 0.666病程/月 11.40±5.57 12.21±5.68 -0.668 0.506 Fitzpatrick分型（Ⅲ/Ⅳ型） 25/18 29/14 0.796 0.372皮損部位/[例(%)] 0.911 0.923 頭頸部 12（19.67） 10（15.38） 胸骨前 28（45.90） 31（47.69） 腹部 4（6.56） 6（9.23） 肩背部 10（16.39） 9（13.85） 四肢 7（11.48） 9（13.85） 合計(jì) 61（100.00） 65（100.00）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合增生性瘢痕的診斷標(biāo)準(zhǔn)，表面呈紫紅色或深紅色[5]；②配合治療和隨訪，臨床資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有皮膚惡性腫瘤或癌前病變者；②接受抗凝治療或存在凝血功能障礙者；③存在全身或治療部位感染者；④合并光敏性疾病者；⑤存在嚴(yán)重器官功能障礙或自身免疫性疾病；⑥妊娠或哺乳期女性。

1.4 方法：患者取平臥位，充分暴露皮損及周圍皮膚，常規(guī)消毒清潔。觀察組采用Vbeam Perfecta型595 nm PDL治療儀（美國(guó)Candela公司）進(jìn)行光照治療，脈寬1.5 ms，光斑直徑7 mm，能量密度6～8 J/cm2，噴射時(shí)間30 ms，間隔20 ms，光斑重疊度＜10%，激光治療以瘢痕表面出現(xiàn)輕度紫癜為治療終點(diǎn)，每4周治療1次，共治療3次。PDL治療2周后皮損基本恢復(fù)正常，行5-FU注射治療。抽取2.5% 5-FU注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593）1 ml，沿瘢痕邊緣與皮膚平行的方向進(jìn)針，皮損面積較大者分次注射，以皮損輕微發(fā)白為注射終點(diǎn)，注射完畢予無(wú)菌紗布?jí)浩戎寡?周治療1次，共注射3次；對(duì)照組患者采用PDL脈寬為6 ms，能量密度10～15 J/cm2，其余與觀察組相同。囑患者治療期間避免局部日曬，切勿搔抓皮膚，不應(yīng)用其他藥物，PDL治療后予以冰敷20 min，可清水清洗，5-FU注射治療后24 h內(nèi)避免接觸水。

1.5 觀察指標(biāo)：分別于治療前和治療結(jié)束后2個(gè)月對(duì)兩組皮損進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用VSS評(píng)估增生性瘢痕的色澤、柔軟度、厚度和血管分布情況，分值0～15分，得分越高表明皮損越嚴(yán)重；采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（Visual analogue scale,VAS）評(píng)估皮損的瘙癢及疼痛程度，分值0～10分，得分越高表明自覺(jué)癥狀越嚴(yán)重；采用PIM3型激光多普勒血流灌注成像儀（北京帕瑞醫(yī)學(xué)科技有限公司）評(píng)估同一部位增生性瘢痕血流灌注量。利用Photoshop像素法計(jì)算瘢痕面積，并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。瘢痕面積減小＞90%為痊愈，60%≤瘢痕面積減小≤90%為顯效，30%≤瘢痕面積減小＜60%為有效，瘢痕面積＜30%為無(wú)效。同一患者同時(shí)存在多個(gè)皮損根據(jù)皮損總面積計(jì)算。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)處理本研究數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)以(±s)形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]形式表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，臨床療效比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后VSS評(píng)分比較：治療前，兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分均較治療前明顯下降，其中觀察組血管分布評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在色澤、柔軟度和厚度方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后VSS評(píng)分比較 (±s，分)

表2 兩組治療前后VSS評(píng)分比較 (±s，分)

注：*表示與同組治療前相比，P＜0.05。

項(xiàng)目 時(shí)間 觀察組（n=43） 對(duì)照組（n=43） t值 P值色澤 治療前 2.71±0.82 2.79±0.85 -0.444 0.658 治療后 2.09±0.34* 2.14±0.36* -0.662 0.510柔軟度 治療前 2.28±0.72 2.21±0.70 0.457 0.649 治療后 1.36±0.37* 1.44±0.35* -1.030 0.306厚度 治療前 2.36±0.61 2.28±0.56 0.634 0.528 治療后 1.39±0.33* 1.50±0.42* -1.350 0.181血管分布 治療前 1.86±0.53 1.78±0.49 0.727 0.469 治療后 1.14±0.18* 1.24±0.15* -2.799 0.006

2.2 兩組治療前后VAS評(píng)分比較：兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較 (±s，分)

表3 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較 (±s，分)

注：*表示與同組治療前相比，P＜0.05。

組別 例數(shù) 疼痛 瘙癢 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 43 5.09±1.43 2.14±0.76* 6.27±1.30 3.54±0.78*對(duì)照組 43 5.28±1.52 2.26±0.83* 6.38±1.41 3.67±0.74*t值 -0.597 -0.699 -0.376 -0.793 P值 0.552 0.486 0.708 0.430

2.3 兩組治療前后瘢痕血流灌注比較：治療前，兩組患者血流灌注比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組瘢痕血流灌注均較治療前顯著下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后瘢痕血流灌注比較 （±s，PU）

表4 兩組治療前后瘢痕血流灌注比較 （±s，PU）

注：*表示與同組治療前相比，P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 43 85.72±14.64 71.45±10.38*對(duì)照組 43 87.06±14.52 78.81±10.63*t值 -0.426 -3.248 P值 0.671 0.002

2.4 兩組臨床療效比較：兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。觀察組典型病例見圖1～2。

表5 兩組臨床療效比較 [例(%)]

圖1 右肩背部增生性瘢痕治療前后（38歲，女性）

圖2 右面部增生性瘢痕治療前后（34歲，女性）

3 討論

增生性瘢痕的大小一般不超過(guò)原發(fā)損傷部位，多呈紫紅色或深紅色，可出現(xiàn)疼痛、瘙癢等癥狀，在影響美觀的同時(shí)，發(fā)生在關(guān)節(jié)附近的增生性瘢痕還可能妨礙軀體運(yùn)動(dòng)功能[6]。基質(zhì)成分、基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡、循環(huán)以及免疫因素等均可能影響瘢痕的形成[7-8]，這也導(dǎo)致單一治療手段往往療效欠佳。

早在1983年P(guān)age等[9]研究發(fā)現(xiàn)，早期微循環(huán)增加是瘢痕增生的關(guān)鍵，通過(guò)降低瘢痕內(nèi)的高血流量可抑制瘢痕增生并緩解瘙癢癥狀。隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕不僅出現(xiàn)成纖維細(xì)胞和膠原蛋白過(guò)度增殖、沉積，其血管密度和血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量均高于正常組織，且血管內(nèi)皮細(xì)胞呈過(guò)度激活狀態(tài)[10]，這為治療增生性瘢痕提供了新的靶點(diǎn)。

氧合血紅蛋白在542 nm與577 nm波長(zhǎng)處有兩個(gè)吸收峰，595 nm PDL位于兩個(gè)吸收峰附近，其可通過(guò)選擇性光熱作用于血紅蛋白，使血紅蛋白變性、壞死，并使微血管凝固、閉塞，誘導(dǎo)瘢痕缺血缺氧，從而抑制膠原蛋白形成和瘢痕增生[11]。5-FU是一種抗腫瘤的免疫抑制藥物，不僅可抑制成纖維細(xì)胞增殖，還可殺傷血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制血管增生，誘導(dǎo)局部栓塞，通過(guò)減少瘢痕組織血氧供應(yīng)達(dá)到治療增生性瘢痕的效果。有多項(xiàng)研究顯示[12-13]，5-FU聯(lián)合不同激光治療增生性瘢痕均具有良好的效果。

本研究采用不同脈寬PDL聯(lián)合5-FU治療增生性瘢痕，發(fā)現(xiàn)脈寬分別為1.5 ms和6 ms時(shí)兩組間瘢痕治療前后色澤、柔軟度、厚度和VAS評(píng)分無(wú)顯著差異，臨床療效差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在減少血管分布和血流灌注方面1.5 ms脈寬組優(yōu)于6 ms脈寬組（P＜0.05），結(jié)果表明PDL脈寬為1.5 ms時(shí)具有更強(qiáng)的破壞微血管作用。文獻(xiàn)還指出增生性瘢痕內(nèi)的血管直徑3.3～14.6 μm。計(jì)算血管直徑熱弛豫時(shí)間，推測(cè)1 ms脈寬PDL可能是增生性瘢痕治療的最佳脈寬參數(shù)。Manuskiatti等[14]采用不同脈寬595 nm PDL治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，發(fā)現(xiàn)0.45 ms脈寬組相比40 ms消除瘢痕組織血管能力更強(qiáng)，在改善瘢痕柔軟度和減小面積方面效果更好。本研究中盡管1.5 ms脈寬組破壞微血管效果更好，血流灌注降低更加明顯，但兩組間臨床療效并無(wú)明顯差異，筆者分析這可能由于1.5 ms與6 ms破壞微血管能力的差異較0.45 ms與40 ms的差異小，在與5-FU聯(lián)合治療的作用下，兩組患者均能取得較好的效果。本研究結(jié)果提示脈寬較小的PDL聯(lián)合5-FU具有更強(qiáng)的消除血管作用，表明通過(guò)設(shè)置PDL脈寬參數(shù)對(duì)于提高治療效果仍有進(jìn)一步的發(fā)揮空間。

綜上，應(yīng)用1.5 ms或6 ms脈寬PDL聯(lián)合5-FU治療增生性瘢痕療效相當(dāng)，兩組患者瘢痕色澤、厚度、柔軟度、血管分布、疼痛及瘙癢癥狀均得到明顯改善，血流灌注均明顯下降，其中1.5 ms脈寬PDL聯(lián)合5-FU在消除微血管方面作用更強(qiáng)。本研究局限性在于樣本量較小，選取的脈寬參數(shù)較少，受限于隨訪時(shí)間未能比較兩組間皮損復(fù)發(fā)情況，有待進(jìn)一步深入研究。