化學制藥工藝優化方式與相關問題研究

王業節，張夏平，周益輝

(1.浙江醫藥股份有限公司昌海生物分公司，浙江 紹興 312000；2.浙江昌海制藥有限公司，浙江 紹興 312000；3.浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江 紹興 312500)

1 化學制藥工藝目前存在的問題

1.1 物料處理問題

在化學制藥生產期間，當前所使用藥物原材料普遍具有較高活性，唯有滿足OEB5藥物毒性分類等級等方面的規定要求，并在生產期間得到有效處理、保護，不遭受其他菌種污染，方可滿足藥物生產需要，這也表明物料處理效果對藥品合格率、生產效率造成直接影響。目前來看，部分化學制藥企業并未對物料處理工藝加以優化改進，在化學制藥生產過程中缺乏過濾、分離、排空等必要的處理工序，或是材料在入庫檢驗、造粒、制片、包裝期間遭受外部環境和其他菌種污染，由此造成無法提取化學成分、缺乏足夠生產反應條件等一系列不良影響。

1.2 化學制藥設備落后

從生產設備角度來看，在化學制藥工藝體系日趨完善的同時，部分老舊型號生產設備亟待更換，在應用期間暴露出功能單一、故障頻發、流程繁瑣、自動化水平不足、與新型工藝不匹配等多項問題，限制了藥物質量、生產效率的進一步提高。例如，老舊型號的沸騰干燥機設備存在結構復雜、持續運行時間短的缺陷，由加熱器、引風機、旋風分離器、沸騰床主機、布袋除塵器等部件組成，同時，需要將持續運行時間控制在20 h內，如果沸騰干燥機超限運行，有可能出現粉塵爆炸事故。

1.3 生產環境問題

在化學制藥生產過程中，對生產車間環境提出嚴格要求，唯有同時具備良好的密封、潔凈與通風條件，方可保障藥品生產質量，避免藥品事故出現。

然而，當前部分化學制藥廠的車間環境有待改善，并未完全達到環境要求，偶爾出現藥品污染、變質問題，藥物質量與性能存在不確定性。例如存在生產車間潔凈度不達標的問題，雖然定期開展車間清潔作業，采取高溫方法滅殺車間環境內部分布的微生物與菌體，但空調系統向車間內送入空氣中含有達5 μm規格及以上的粒子，致使生產車間空氣級別未達到預期的清潔程度。

1.4 污染排放問題

化學制藥生產過程有著物料凈收率低、三廢多和副產品多的特征，會產生大量含有較高有機物和無機鹽含量的廢水，包括發酵制藥廢水、洗滌水、滅菌水等，此類廢水的水質成分較為復雜，BOD5與CODCr波動性大，需要經過一系列繁瑣處理工序后，才能將廢水向外排放，廢水處理成本高昂，導致化學制藥廠承擔沉重負擔。這一問題的根源在于，多數化學制藥廠僅采取少數幾種廢水處理方法，單項處理方法的適用范圍有限，存在工藝局限性，實際處理效果并不理想。

2 化學制藥工藝的優化方式

2.1 優化物料處理方法

2.1.1 被動式秤量技術

在傳統化學制藥工藝中，普遍采取主動式秤量技術，由生產人員在原材料取樣檢驗合格后，根據生產要求，將原料在秤量工位上劃分為若干份，有著手工秤量誤差大、原料易受其他菌種污染的工藝問題[1-2]。因此，需要應用到全新的被動式秤量技術，在生產線上加裝輔助起重裝置、密封薄膜系統等設施設備。如此，被動秤量系統將替代人工秤量物料重量，在密封薄膜系統和隔離室內完成秤量作業，將物料精確劃分為若干份，再由輔助起重裝置將劃分完畢的物料自隔膜隔離室內取出、經密封通道運輸至下道工序工位，以此來解決物料污染問題，并將單份物料的秤量誤差控制在±1.0 g以內。

2.1.2 排空技術

為保護粉質原材料等物料不受其他菌種污染，保護生產人員不會因吸入有毒物料而遭受損害，實現全封閉生產目標，可以應用排空技術，安裝CFE-K型桶狀容器作為排空設備，設置多層保護隔膜，將排空設備在指定對接口處進行對接。如此，在使用粉質或其他狀態原材料時，生產人員將物料通過接口倒入排空設備，在物料傾倒完畢后封閉保護隔膜，再將桶狀容器開口送入隔離室，打開保護隔膜，使用隔離手套裝備，在密封、潔凈環境內排空容器內原材料，避免產品或原料自隔離室向外流出。

2.1.3 柔和輸送技術

可采取機械式、氣動式和軟管式輸送技術，以氣動式輸送技術為例，在生產線上安裝壓片機設備，將成品藥物和半成品藥物送入壓片機側面的氣動輸送裝置，在形成少量輸送氣流條件下，將藥物快速傳輸至指定位置。相比于傳統的真空輸送技術，可以搭配應用氣動輸送技術與環過濾技術，產品經過軟管吸入輸送系統時經過擋板與過濾段，憑借逆向流動氣流來開展顆粒物過濾、分離作業，完成物料定量、分類輸送目標。

2.1.4 包裝滅菌

在傳統工藝體系中，普遍采取熱輻射法以及高溫滅菌法，可以有效消滅藥品包裝上的殘留菌體，避免在藥品轉運、倉儲與銷售期間造成二次污染或藥物失效，但這兩種滅菌方法存在工藝局限性，如包裝死角部位的滅菌效果不理想，可能會殘留少量菌體。因此，需要應用到全新的隧道式滅菌方法，將包裝送入隧道烘箱內，依次通過預熱區、高溫滅菌區以及低溫冷卻區，同步采取熱風循環和遠紅外干燥方式來消除菌體，并在烘箱送風口部位加裝過濾器，負責凈化烘箱內送入空氣、阻擋不潔凈空氣倒流。

2.2 改良生產設備

為滿足化學制藥生產需要，確保現代制藥工藝的功能效用得到充分發揮，化學制藥廠應重點改良生產設備。首先，對原有生產設備的使用功能、運行工況和生產效率進行全面檢查，對于基本滿足生產需要的設備，加大維護保養工作力度和對設備進行一定程度的升級改造，如在顆粒包裝機上增加無極調速、震蕩下料等功能，在多功能提取罐內配備c.i.p.清洗系統。而對于功能過少、使用年限較長、性能全面下滑的設備，則進行退役處理，使用新型設備加以取代。其次，安裝一批具備較高自動化水平、功能完善與性能卓越的新型生產設備。例如，配備操作靈活、適應性強的間歇操作式釜式反應器，此類反應器具備一次投入物料和反應結束后一起放出的優勢，可以保持釜內各點濃度和溫度的一致性。同時，在具備連續操作要求時，則配備新型的管式反應器，此類反應器有著換熱面積大、物料質點相同方向流動、可根據管長來調節物料溫度與濃度的優勢。最后，根據化學制藥工藝的發展來選擇設備種類型號，以純水化系統為例，在生產抗生素類等類型藥物時，有著極為嚴格的清潔要求，要求系統中全部設備部件均具備可直接承受臭氧消毒的性能，因而需要配置鋼襯四氟管材質的輸送管道、不銹鋼罐或搪玻璃材質的反應罐，并在與純化水直接接觸的閥門部件上加裝隔膜閥。

2.3 優化生產環境

2.3.1 密閉環境

化學制藥廠應修建密閉式車間，使用完整圍護結構對物料處理、藥品生產等場所的空間環境進行阻隔處理。一般情況下，禁止生產人員開啟車間內的門窗、檢修口與蓋板等設施，通過密封設備向車間內送入物料、送入成品或半成品藥品，在環境空氣隔離狀態下開展作業。同時，要求生產人員按照規定正確穿戴潔凈裝備進入車間，對裝備進行消毒殺菌處理，定期對車間環境開展除塵和滅菌作業。如此，可以阻擋高活性藥品與外界接觸、避免藥物遭受環境交叉感染。

2.3.2 無菌環境

在化學制藥生產期間，受多方面因素影響，作業車間內容易出現懸浮物、沙門氏菌、李斯特菌等病原體微生物，滋生大量細菌與微生物，使得藥品生產環境潔凈度下降，嚴重時造成藥品被異物污染的后果。針對這一問題，傳統工藝體系中采取紫外線滅菌、加熱滅菌和試劑滅菌方法，紫外線滅菌有著存在滅菌死角、殺菌能力逐步衰減、光線穿透能力弱的局限性，加熱滅菌有著部分原材料和儀器儀表不具備加熱條件、運行能耗高的局限性，試劑滅菌有著易形成二次殘留污染物、操作繁瑣、單次滅菌時間長的局限性。因此，可采取新型的臭氧滅菌方法，憑借氧原子氧化作用，快速破壞藥品生產環境中滋生微生物的膜結構，直接穿入菌體內部向蛋白、脂多糖施加作用力，起到改變細胞通透性、控制細菌凋亡的作用，從而營造潔凈度更高的無菌生產環境。同時，臭氧滅菌法還可用于消滅潔凈設備上滋生的細菌與微生物，在潔凈設備表面使用臭氧水重洗一段時間即可，可在5 s內快速殺死黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等菌體。

2.3.3 通風環境

為改善藥品生產環境通風條件，有效排放各類有毒氣體和提高車間潔凈度，化學制藥廠應按照工藝要求，將生產車間分為一般區、潔凈區，在潔凈區內空調送風系統中加裝過濾裝置和采取壓差梯度控制方式，由過濾裝置濾除新風中分布的5 μm改及以上規格顆粒，保持潔凈區與其他區域的氣壓差值，避免因空氣倒流而污染潔凈車間。同時，根據生產要求，必要時可在潔凈車間內安裝除濕機等配套設備，用于改善車間環境與廢氣排放效果。

2.4 優化制藥廢水處理技術

為降低廢水處理成本，化學制藥廠應積極引進全新的制藥廢水處理技術，根據廢水組分、產生量來選擇恰當的處理技術，常見的技術種類包括生物處理法、化學處理法、物化處理法和物理處理法。以抗生素廢水為例，考慮到此類廢水屬于難降解有機廢水，水體中殘留少量抗生素，對微生物有著極為強烈的抑制作用，不宜采取生物處理法，可采取物理處理法和化學處理法。其中，物理處理法包括混凝、氣浮、反滲透、過濾、吸附等，可以有效去除廢水中的懸浮物與減少生物抑制性物質，如選用混凝法，在抗生素廢水中添加亞鐵鹽、聚合硫酸鐵等凝聚劑，使廢水中失去電荷顆粒經過攪拌后形成絮狀體，再通過重力沉淀方式從廢水中分離、濾除懸浮顆粒。而化學處理法包括光催化氧化法以及Fe-C處理法，光催化氧化是使用TiO2作為催化劑，在流化床催化反應器內進行氧化還原反應，有效分解抗生素廢水中的無機污染物與有機污染物，Fe-C處理法適用于處理pH值在3～6范圍內的廢水，將廢水作為電解質溶液，在特定條件下，炭粒和鐵屑結合為微小原電池，釋放出大量還原態氫，還原態氫和溶液內部分組分進行氧化還原反應后生成新生態Fe3，并在水解反應過程中逐漸形成以Fe3為中心的膠凝體，將膠凝體濾出即可。

2.5 推廣綠色化學制藥工藝

為徹底解決傳統化學制藥工藝物料凈收率低、三廢多、原輔材料用量大、成分復雜的技術難題，在減少廢水廢料產生量與藥物生產成本的同時，全面提升產品質量與生產效率，化學制藥廠必須積極應用新型的綠色化學制藥工藝，包括催化技術、有機電合成技術、組合化學技術、膜技術等，以推動我國化學制藥行業的可持續發展，具體如下。

第一，催化技術。此項技術是以微生物細胞或是酶作為催化劑，用于加快反應速度、強化細胞與酶穩定性與提高產品質量，還可以減少副產物產生量與三廢產量。例如，可使用大分子篩作為催化劑來開展藥物合成作業，制備新沸石SSZ-44與SSZ-35等品種催化劑，這類催化劑的催化效果較為顯著。同時，也可應用催化加氫技術來合成胡基丙酮，在中間體合成期間不會產生廢渣與廢水。

第二，有機電合成技術。此項技術是憑借有機分子在“電極/溶液”界面上通過傳遞電荷，使電能和化學能進行轉化來形成新鍵、斷裂舊鍵。在化學制藥工藝體系中，有機電合成技術用于取代原有的有機合成技術，解決副反應過多、工藝流程復雜、使用有毒氧化劑與還原劑的技術問題，目前幾乎全部的有機反應均可通過電解反應來進行。例如，應用有機電合成技術來獲取L-半胱氨酸鹽酸鹽水合物、乙醛酸或是葡萄糖酸。

第三，組合化學技術。相比與傳統逐項合成單個化合物的制藥方法，組合化學技術采取同步合成大量多樣性分子結構化合物的方法，有效緩解了藥物篩選與合成矛盾，化合物合成速度、生產效率均得到明顯提升，具體技術方法包括固相合成法與液相合成法。其中，固相合成法是憑借天然生物大分子和人工合成非天然生物大分子高度相似的性質，進行固相組合反應來獲取大分子或小分子化合物的一項方法，滿足清潔生產要求，已初步得到工業化應用。液相合成法是在液相內開展化學合成反應，由于反應物在反應期間保持為高分散狀態，可以顯著加快反應速度，此項方法有著工藝成熟、適用范圍廣的優勢，如用于生產芳基哌嗪。

第四，膜技術。此項技術是使用具備選擇性分離功能的膜對料液組分加以分離、純化與濃縮處理的方法，有著處理效率高、操作簡單、可回收有用物質等工藝優勢，由膜分離、膜催化兩項技術組成。其中，膜分離是根據生產需要配置MF微濾膜、UF超濾膜、NF納濾膜等不同截留分子量的膜材，控制料液穿過膜層，選擇性截留料液中的部分組分，如分離生物活性組分。而膜催化是使用催化材料制成膜反應器，控制反應物選擇性穿過膜并進行反應，以此來調節反應器內各區域濃度。

3 結語

綜上所述，為切實滿足化學制藥生產需要，持續提高化學制藥工藝技術水平與產品質量，解決工藝落后、生產環境條件惡劣等問題。化學制藥廠必須對化學制藥工藝予以高度重視，深入了解生產過程中存在的各項具體問題，遵循實際出發原則，圍繞實際問題采取相應解決措施，推動化學制藥工藝體系的優化創新，做到對癥下藥。