奧沙利鉑治療肝癌的研究進(jìn)展

柯飛燕，伍志偉

(桂林醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西腫瘤免疫與微環(huán)境調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林 541199)

0 引言

根據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肝癌成為全球第六大最常見(jiàn)的癌癥，也是導(dǎo)致癌癥死亡的第四大原因，每年約有84.1萬(wàn)新病例和78.2萬(wàn)人死亡。依據(jù)發(fā)病原因，肝癌分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)以及其他少見(jiàn)類型。其中，HCC占到75%以上[1]。肝癌的治療方法包括手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、放射治療、生物治療等。然而，由于早期肝癌癥狀較為隱匿，進(jìn)展迅速，等到發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)到了肝癌晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，僅接受化療或靶向治療。目前，臨床上治療中晚期肝癌的主要藥物是索拉菲尼。盡管如此，索拉非尼的療效仍然不大：報(bào)道的中位生存期不到1年，腫瘤應(yīng)答率不到5%。因此，積極研發(fā)更為有效的晚期肝癌治療藥物仍是世界各國(guó)面臨的一個(gè)迫切問(wèn)題[2]。源于上世紀(jì)60年代開(kāi)發(fā)的鉑類細(xì)胞周期特異性抗癌藥物，因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制、廣泛的抗癌譜和輕微的毒副作用從而倍受患者和臨床工作者的青睞。近年來(lái)，以1，2-二氨基環(huán)己烷為載體的第3代鉑類抗癌藥-奧沙利鉑已被應(yīng)用于臨床肝癌的治療并取得良好的療效。本文就近期奧沙利鉑在中晚期肝癌治療的研究進(jìn)展作一綜述，以為相關(guān)研究者和臨床醫(yī)生提供參考。

1 奧沙利鉑的概述

1.1 奧沙利鉑的特點(diǎn)及作用機(jī)制

奧沙利鉑最初于1976年在日本首次發(fā)現(xiàn)[3]，2002年獲得FDA的批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中[4]，2013年被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)為晚期肝癌的系統(tǒng)治療方案，為晚期肝癌患者治療帶來(lái)了福音[5]。目前，奧沙利鉑已廣泛應(yīng)用于胃腸道惡性腫瘤的化療，如結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌等。奧沙利鉑作為鉑類化療藥物的家族成員之一，與順鉑、卡鉑相比，在細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)、活性光譜和作用機(jī)制方面都有顯著差異，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒效應(yīng)，同時(shí)克服了順鉑、卡鉑的交叉耐藥性。奧沙利鉑抗癌的作用機(jī)制是抑制DNA合成。奧沙利鉑經(jīng)機(jī)體吸收進(jìn)入細(xì)胞后，與細(xì)胞內(nèi)DNA上的鳥(niǎo)嘌呤(N)或鳥(niǎo)嘌呤和腺嘌呤結(jié)合，形成鏈內(nèi)加合物，從而影響DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，達(dá)到誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的目的。此外，經(jīng)臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑在較低濃度下還可以通過(guò)誘導(dǎo)核糖體生物合成應(yīng)激來(lái)殺細(xì)胞[6]。

1.2 奧沙利鉑的不良反應(yīng)

與順鉑和卡鉑相比，盡管奧沙利鉑具有高效、低毒、無(wú)交叉耐藥等優(yōu)點(diǎn)，但其仍然存在胃腸道不適、中性粒細(xì)胞減少、過(guò)敏、周?chē)窠?jīng)病變等不良反應(yīng)。其中，以周?chē)窠?jīng)病變最為嚴(yán)重，其特征表現(xiàn)為遠(yuǎn)端和口周刺痛、肌肉僵硬，以及接觸冷物時(shí)刺痛的感覺(jué)障礙和疼痛的冷過(guò)敏[7]，發(fā)病率最高的身體部位是手指，其次是咽部、口周和足部[8]。基于奧沙利鉑化療的研究表明，間歇性使用奧沙利鉑，可以防止奧沙利鉑毒性的積累，緩解延長(zhǎng)治療副作用和保持臨床療效[9]。然而，奧沙利鉑引起周?chē)窠?jīng)病變的潛在機(jī)制尚不清楚，有待相關(guān)學(xué)者進(jìn)一步探究。

2 奧沙利鉑在肝癌治療中的耐藥機(jī)制

2.1 自噬

自噬是細(xì)胞內(nèi)一些損壞的蛋白或細(xì)胞器被含有雙層膜的自噬小泡包裹后，送入溶酶體(動(dòng)物)或液泡(酵母和植物)中進(jìn)行降解并得以循環(huán)利用的一個(gè)高度保守的進(jìn)化過(guò)程，經(jīng)常能在多腫瘤環(huán)境中被激活[10]。已有研究表明，自噬能通過(guò)IL-17/IL-17R-JAK2/STAT3信號(hào)通路抑制奧沙利鉑誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡[11]。2020年，F(xiàn)u等[12]將HCC細(xì)胞與巨噬細(xì)胞在體內(nèi)外共同培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可以通過(guò)激活肝癌細(xì)胞中的自噬來(lái)增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑化療的耐藥性。由此可見(jiàn)，自噬在一定程度上可能增強(qiáng)肝細(xì)胞癌對(duì)奧沙利鉑的耐藥性。

2.2 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡的擴(kuò)散是促進(jìn)腫瘤好轉(zhuǎn)的原因之一，機(jī)體可通過(guò)外在和內(nèi)在兩種途徑引起細(xì)胞凋亡。內(nèi)在途徑主要包括Bcl-2基因家族、p53蛋白、細(xì)胞色素c(Cyt C)、Caspase家族蛋白等。奧沙利鉑通過(guò)上調(diào)Bax和下調(diào)Bcl-2與Bcl-xL表達(dá)，激活caspase-9，從而誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡[13]。同時(shí)，凋亡基因的突變是導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥的重要機(jī)制。Xiu等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在P53基因發(fā)生突變時(shí)，奧沙利鉑的敏感性減弱，從而促進(jìn)了腫瘤耐藥。

2.2.1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸、具有多種調(diào)節(jié)功能的非編碼RNA。近年來(lái)，隨著人們對(duì)lncRNA研究逐步深入，研究者發(fā)現(xiàn)lncRNA表達(dá)水平與多種人類疾病存在著關(guān)聯(lián)[15]。2016年，研究人員利用基因芯片技術(shù)，證實(shí)了lncRNAENST00000518376、ENST00000438347、NR_073453和ENST00000502804在MHCC97HOXA細(xì)胞和奧沙利鉑耐藥肝癌患者組織中表達(dá)上調(diào)，這一結(jié)果提示lncRNA參與了肝癌的化療耐藥過(guò)程[16]。

2.2.2 其他

同源盒8(HOXC8)是同源異型盒基因家族的重要成員之一，在控制細(xì)胞增殖、分化和凋亡中發(fā)揮重要作用，與不同腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存在一定的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HOXC8在HCC腫瘤組織中過(guò)表達(dá)時(shí)，HCC預(yù)后通常不良；若將此基因敲除，則會(huì)延遲G1-S期的轉(zhuǎn)變，抑制細(xì)胞增殖，減弱了腫瘤細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥程度[17]。

2.3 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是上皮細(xì)胞通過(guò)特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程，使正常細(xì)胞失去細(xì)胞極性和與基底膜的連通性，獲得遷移、侵襲、耐化療等特征，Snail是EMT的重要轉(zhuǎn)錄因子。在采用逐步增加奧沙利鉑濃度建立的耐奧沙利鉑細(xì)胞系Bel7402/OXA實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)E-cadherin表達(dá)水平降低，波形蛋白、snail表達(dá)水平升高，細(xì)胞遷移和侵襲的能力增強(qiáng)，呈現(xiàn)出EMT典型特征表型；若敲除轉(zhuǎn)錄因子snail，則導(dǎo)致EMT發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提高了該細(xì)胞系對(duì)奧沙利鉑敏感性[18]。

植保無(wú)人機(jī)因采用液力噴頭或轉(zhuǎn)盤(pán)式離心噴頭，可實(shí)現(xiàn)超低量噴霧，具有顯著的節(jié)水效果。目前，植保無(wú)人機(jī)噴液量一般在7.5～15.0 L/hm2之間，用水量?jī)H為傳統(tǒng)人工噴霧設(shè)備的1/60～1/30 [12]。然而實(shí)際應(yīng)用中，植保無(wú)人機(jī)噴液量須根據(jù)具體藥劑而定，并非越低越好。蘭波等評(píng)價(jià)了植保無(wú)人機(jī)超低容量噴霧對(duì)水稻紋枯病的防治效果，結(jié)果表明，防治效果與噴液量呈正相關(guān)關(guān)系[13]。李運(yùn)超研究表明，利用植保無(wú)人機(jī)噴施5%精喹禾靈乳油(噴液量為9.0～12.0 L/hm2)可有效防除大豆田1年生禾本科雜草，防除效果與背負(fù)式電動(dòng)噴霧器(噴液量為450 L/hm2)相當(dāng)[14]。

3 奧沙利鉑在肝癌治療中的研究進(jìn)展

3.1 單藥治療

將60例不同肝功能障礙的成人癌癥患者以劑量遞增的方式，接受奧沙利鉑60~130 mg/m2、每3周1次的化療。結(jié)果證實(shí)，單藥奧沙利鉑130 mg/m2可以安全地每3周給有肝功能障礙的癌癥患者使用。奧沙利鉑相關(guān)的鉑從血漿超濾液中的清除率與肝功能的任何指標(biāo)都無(wú)相關(guān)性，在任何程度的肝功能障礙患者中也沒(méi)有觀察到奧沙利鉑誘導(dǎo)的毒性增加[19]。

近年來(lái)，有研究表明，奧沙利鉑可以誘導(dǎo)來(lái)自不同物種的HCC細(xì)胞的免疫原性凋亡，隨后產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。用奧沙利鉑處理小鼠和人肝癌細(xì)胞，觀察到奧沙利鉑可啟動(dòng)未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和CD8+T細(xì)胞活化、減少體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量，從而以劑量依賴的方式抑制實(shí)體瘤生長(zhǎng)和小鼠H22細(xì)胞的增殖；隨著藥物濃度的增加，細(xì)胞存活率下降，而凋亡率增加[20]。此外，奧沙利鉑還可以通過(guò)上調(diào)生長(zhǎng)停滯特異性因子7(GAS7C)和激活N-WASP/FAK/F-actin途徑抑制肝細(xì)胞癌增殖和遷移能力[21]。

奧沙利鉑單獨(dú)用藥對(duì)多種腫瘤的治療都有明顯的效果，但是因?yàn)樵撍幍陌胨テ谳^短，所以必須加大劑量持續(xù)給藥才能維持有效的藥用濃度。這種持續(xù)給藥會(huì)帶來(lái)很強(qiáng)的毒副作用，臨床表現(xiàn)為血小板減少、肝損傷、細(xì)胞因子譜改變、脾腫大等，大大影響了其臨床效果[1,2]。

3.2 聯(lián)合用藥

由于奧沙利鉑單獨(dú)用藥療效欠佳、大劑量使用引發(fā)不良反應(yīng)等的局限，因此，采用具有協(xié)同藥物效應(yīng)和降低單藥不良反應(yīng)的藥物與其聯(lián)合來(lái)治療癌癥已成為眾多學(xué)者研究的焦點(diǎn)[22]。

3.2.1 奧沙利鉑+天然藥用植物

3.2.2 奧沙利鉑+雷替曲塞

雷替曲塞是一種胸苷酸合成酶抑制劑，為目前肝動(dòng)脈灌注化療(HAI)的優(yōu)質(zhì)候選藥物，在肝癌治療中具有吸收快、見(jiàn)效顯著(1小時(shí)內(nèi))等優(yōu)點(diǎn)，在體外也顯示出比5-氟尿嘧啶更高的劑量依賴性[27]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，將奧沙利鉑和雷替曲塞聯(lián)合經(jīng)微導(dǎo)管進(jìn)行HAI，每3周重復(fù)一次；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受HAIC治療的中晚期肝癌患者中，有46.2%的患者達(dá)到了客觀應(yīng)答，中位TTP為6.7個(gè)月，中位PFS為5.2個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月生存率分別為73.9%和43.2%；與口服索拉菲尼和FOLFOX HAI相比，療效較顯著，但出現(xiàn)了可通過(guò)藥物治療或減少劑量來(lái)控制的胃腸道毒性、血液毒性、肝功能障礙、腹痛等不良反應(yīng)；從而顯示出對(duì)中晚期肝癌患者HAI的良好療效和低毒性[28]。對(duì)于接受肝動(dòng)脈化療栓塞狀(TACE)治療的不能切除的肝癌患者而言，該方案可能是一個(gè)理想的選擇[29]。

3.2.3 奧沙利鉑+伏力諾他

伏力諾他是一種廣譜的組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑，和奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯，觸發(fā)caspase依賴的細(xì)胞凋亡，降低體外和體內(nèi)的致瘤性，或?qū)⒊蔀橥砥诟伟┲委煹囊环N很有前途的新策略[30]。

3.2.4 奧沙利鉑+SGI-100

SGI-100是由地西他濱和脫氧鳥(niǎo)苷組成的二核苷酸去甲基化藥物，而啟動(dòng)子DNA甲基化是肝細(xì)胞癌的一個(gè)重要生物標(biāo)志物。在肝細(xì)胞癌模型測(cè)試中，SGI-100與奧沙利鉑聯(lián)合呈現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性；與奧沙利鉑單獨(dú)用藥相比，SGI-110和奧沙利鉑組合在肝癌模型小鼠中具有良好的耐受性和顯著延遲腫瘤生長(zhǎng)的作用；分子檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合抑制了Wnt/β-catenin、EGFR、IGFR三條信號(hào)通路。因此，將DNA去甲基化劑與具有細(xì)胞毒副作用的抗腫瘤藥物聯(lián)合為肝細(xì)胞癌治療開(kāi)辟了新的道路[31]。

3.2.5 奧沙利鉑+S-1(SOX)

S-1是由替加氟、吉美拉西和奧特拉西組成的口服氟嘧啶類藥物。吉美拉西和奧特拉西能降低5-氟尿嘧啶(5-FU)的抗代謝產(chǎn)物降解，提高5-FU在血漿和腫瘤組織中的濃度[32]。在接受S-1和奧沙利鉑聯(lián)合治療的患者研究中發(fā)現(xiàn)，中位TTP為3.0個(gè)月，中位OS為10.3個(gè)月，客觀有效率為13.9%；治療過(guò)程中未發(fā)生4級(jí)毒性反應(yīng)或不良反應(yīng)死亡，多為1或2級(jí)。由于SOX與5-FU、亞葉酸鈣和奧沙利鉑(FOLFOX)方案療效具有相同的安全性，且更容易被患者所接受。因此，SOX方案將可能替代FOLFOX成為晚期肝癌患者治療的替代品[33]。

4 總結(jié)與展望

肝癌，尤其是肝細(xì)胞癌(HCC)，為世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。對(duì)于晚期患者而言，化療是其癥狀得以緩解主要的治療方式。然而，由于化療藥物的大規(guī)模使用，使患者不可避免的對(duì)化療藥物產(chǎn)生了單重或多重耐藥現(xiàn)象，從而為肝癌的治療帶來(lái)了困難。與其他鉑類藥物相比，奧沙利鉑單獨(dú)治療肝癌雖然具有副作用小和調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和自噬的功效，但仍然不能忽視其在肝癌治療中的耐藥性和副作用，這為我們?cè)趯ふ倚碌闹委煼桨富虬悬c(diǎn)提出了新的考驗(yàn)。