骨代謝相關基因多態性在牙周炎易感性中的研究進展

劉夢 綜述 陳黎明,2△ 審校

(1.遵義醫科大學,貴州 遵義 563000;2.貴陽市口腔醫院,貴州 貴陽 550002)

牙周病是一種菌斑生物膜誘導的炎癥性疾病,它影響牙周支持組織的完整性。1999年牙周病國際研討會認為牙周炎有兩種主要形式：慢性牙周炎(CP)和侵襲性牙周炎(AgP)。牙周炎是成年人牙齒松動、脫落的主要原因之一，既影響著患者美觀，也會影響其咀嚼功能，從而降低患者的生活質量。過去的研究[1]已經顯示，牙周炎易感性和牙周炎的病程存在顯著的個體差異，而導致個體差異的因素之一可能是遺傳易感因素。目前牙周病的遺傳易感因素的相關性研究常選用候選基因多態性的關聯研究，而單核苷酸多態性(SNP)是最常見的基因多態性形式。SNP具有密度高、高保守、遺傳穩定性及易分型的特點，使得其被廣泛地應用于臨床標記中。牙周炎的牙槽骨破壞與骨量和骨密度密切相關，維生素D受體、雌激素受體和降鈣素受體等基因多態性與骨代謝相關。

1 維生素D受體(VDR)

1.1維生素D受體的功能及其基因 維生素D內分泌系統在鈣穩態和骨代謝中起著不可替代的作用。VDR是一種典型的核蛋白受體，通過調節核內相關靶基因介導維生素的生理作用，從而參與多種病理生理過程。因此，VDR中的遺傳變異會對維生素D的活性和功能產生很大的影響。VDR基因位于第12號染色體上，包含11個外顯子，長約75 kb[2]。在人類VDR基因中有超過470個單核苷酸多態性被報道[3]，對VDR多態性的研究大多集中在參與骨代謝的4個SNP位點，FokI、TagI、Bsml及Apal。

1.2VDR基因多態性與牙周炎 既往對VDR基因多態性與牙周炎相關性的研究，結論都不盡相同。在對日本人群進行的病例對照研究[4]中，VDR基因的TaqI多態性與慢性牙周炎顯著相關，研究者將TaqI TT基因型與牙周炎公認的危險因素吸煙和糖尿病進行多因素logistic回歸分析，結果表明VDR基因多態性(TT基因型)是一個慢性牙周炎獨立于吸煙和糖尿病的危險因素。曹曉靜等[5]檢測了中國漢族慢性牙周炎患者VDR基因的多態性，提出VDR的BsmI和TagI基因多態性可能是中國漢族慢性重度牙周炎的危險因素，而且性別因素可能在VDR多態性對牙周炎程度的影響中起一定作用。而S.Chantarangsu等[6]在泰國牙周炎人群中進行了VDR四個多態性位點(FokI、BsmI、ApaI、TaqI)的基因分型，發現Fokl CC+CT基因型及吸煙與重度牙周炎易感性相關，且二者具有協同作用，而BsmI、 ApaI、TaqI與慢性牙周炎無顯著相關性。J.A.Karasneh等[7]的研究提示約旦人群中特異性VDR基因多態性可能與CP和AgP相關，然而兩者之間的關聯模式并不相同，攜帶BsmI b等位基因和ApaI a等位基因的個體患CP的風險較高，而患AgP的風險較低。另一項研究[8]則發現攜帶FokI的f等位基因與患AgP的風險降低相關。

2 雌激素受體(ER)

2.1ER的功能及其基因 雌激素是一種調節骨代謝的激素，它的特殊受體是ER。人類雌激素受體有兩種亞型，ER-α和ER-β[9]。ER-α基因(ESR1)位于染色體6q25上，由7個內含子區分隔的8個外顯子組成，跨度超過140 kb，而ER-β基因(ESR2)位于染色體14q 23-24上，由8個外顯子組成，跨度約40 kb，ER-α和ER-β亞型在成骨細胞、破骨細胞和骨髓基質細胞中都有表達。

2.2ER基因多態性與牙周炎 研究[10]發現攜帶PvuII TT基因型的絕經后CP婦女的Ward骨密度顯著低于絕經前的CP婦女(P=0.007)，攜帶XbaI AA基因型的絕經后CP婦女的腰椎L2～L4骨密度顯著低于絕經前的CP婦女(P=0.003)，推測ER-α基因多態性可能是中國女性CP患者絕經前后腰椎L2～L4和Ward骨密度變化的易感指標。此前L.Zhang等[9]研究結果則表明ER-α基因的PvuII限制性酶切位點的多態性在CP組與對照組間無顯著性差異，而XbaI XX基因型檢出率CP組明顯高于健康對照組(P<0.05)，且在女性CP組與健康對照組中XbaI XX基因型的差異有統計學意義(P<0.01)，在男性CP組與健康對照組則無，因此推測在漢族女性人群中，XX基因型可能是慢性牙周炎的危險指標。張璇等[11]研究重復了這一結論。王東麟等[12]研究則認為ER-α PvuⅡ限制性酶切位點中的pp基因型可能是維吾爾族慢性牙周炎的易感因素。邱楓等[13]在分析ER-α基因PvuⅡ和XbaⅠ多態性與中重度慢性牙周炎易感性的關系時卻得到相反的結果，攜帶pp基因型者患中重度慢性牙周炎的危險性相對較低。D.Priyanka等[14]研究了骨質疏松合并牙周炎患者伴氟牙癥和不伴氟牙癥與雌激素受體Rsa I基因多態性的相關性，表明在伴或不伴氟牙癥的骨質疏松合并牙周炎患者中雌激素受體Rsa I多態性位點基因型存在顯著差異。V.R.Silveira研究[15]中則未發現ESR2+1730 (G/A)基因多態性與牙周炎之間存在顯著相關性。

3 降鈣素受體(CTR)

3.1CTR的功能及其基因 降鈣素的生理作用，如抑制破骨細胞介導的骨吸收或增加腎臟的鈣離子排泄，是通過高親和力降鈣素受體介導的。因此，降鈣素受體基因多態性可能影響骨代謝。降鈣素受體是一種7跨膜G蛋白偶聯受體，其基因定位于人染色體7q21.3，在檢測到的CTR的11個多態性位點中，有10個是SNP，其中兩個在該基因的編碼區，而只有一個發生氨基酸的變化[16]。

3.2CTR基因多態性與牙周炎 一項在日本進行的針對健康志愿者和牙周炎患者的大規模單核苷酸多態性關聯研究[17]中，對244個基因中的637個SNP位點進行了基因分型,其中就包括了降鈣素受體的7個SNP位點，結果顯示降鈣素受體基因型分布在健康志愿者和重度牙周炎患者中的差異有統計學意義。A.Ankam等[18]發現CTR第447位密碼子基因多態性可能與印度南部骨質疏松癥和慢性牙周炎患者有關，患者組TT純合子者具有較低的骨密度和較高的社區牙周指數。

4 其他與骨代謝相關基因

4.1轉化生長因子-β(TGF-β) TGF-β不僅在炎癥反應中起重要作用，而且是一種骨形成刺激因子，已被證明可以調節軟骨細胞、成骨細胞和破骨細胞的形成和功能[19]。在捷克籍白種人中的研究[20]結果表明TGF-β1的3個位于5′區-988 (C/A)、-800 (G/A)和509 (C/T)位點的多態性和2個位于第1外顯子第10密碼子(L10P)和第25密碼子(R25P)的多態性與牙周炎易感性無顯著相關。而另一項在白種人中進行的研究[21]則顯示TGF-β1-509的多態性可能對牙周炎炎癥過程有一定調節作用。一篇薈萃分析指出，TGF-β1-509C/T 的T等位基因與降低亞洲人CP風險有關，而+915G/C多態性位點的 CC基因型可能與白種人CP風險增加有關[22]。

4.2白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α) IL-6和TNF-α同樣在免疫應答和骨代謝中發揮重要作用。Y.Hanai等[23]研究指出IL-6-572G/C多態性不是日本絕經后婦女低骨密度和牙周炎的獨立危險因素，但可能影響兩者之間的關系。在B.Zhao等[24]進行的meta分析中發現，IL-6 rs1800796可能是亞洲人群特別是中國人群牙周炎患者的遺傳危險因素之一。IL-6 rs1800796的GG基因型似乎與慢性牙周炎風險增加相關。H.J.Kim等[25]研究發現韓國人群中TNF-α -863的多態性中，CA+AA基因型與牙周炎易感性顯著相關。一篇薈萃分析指出，TNF-α rs361525、rs1800629和rs1799964基因多態性可能影響牙周炎易感性[26]。

5 結 語

綜上所述，骨代謝相關基因(如VDR、ER、CTR等)的多態性可能與牙周炎的易感性相關。這種易感性存在種族差異，在不同人群中的研究可能出現不同的結果，需加大樣本量對不同人群進一步驗證。且一些研究中因混雜因素的存在造成偏倚，需要更多設計良好的研究以提高結果的真實性和可靠性。牙周炎的發生發展與機體骨密度及骨代謝密切相關，以上研究為探索牙周炎的發病機制及制定牙周炎防治措施提供理論依據。此外，以往對牙周炎基因多態性的研究總是對某一基因或某些基因進行其與牙周炎易感性的獨立分析，而牙周炎不是單一基因主導的疾病，因此，多基因對牙周炎的交互影響的研究很有必要，而目前國內外此類研究較少。在牙周炎候選基因的選擇上，研究者多關注與牙周炎的病理過程相關的基因，從而容易忽略那些功能尚不清楚或尚未被證明與疾病相關的基因。因此，隨著全基因組關聯研究(GWAS)的發展，相信將會有更多與牙周炎遺傳易感性相關的基因被發現。