人工智能在眼表疾病中的應用現況

于 薏，周奕文，楊燕寧

0引言

隨著計算機科學與醫療水平的進步，人工智能(artificial intelligence，AI)在醫療方面的應用展現出高速發展的態勢。AI與醫療的交叉融合，一方面可以緩解醫生的工作壓力，提高診療效率；另一方面可以充分利用醫療資源，更好地服務于患者。其廣闊的發展應用前景，吸引了許多研究者的不斷深入探索。目前，AI已在識別乳腺腫瘤[1]、消化道早癌篩查[2]、皮膚癌分級[3]及心血管疾病監測[4]等多個醫學領域得到了應用并展現出了無可比擬的優越性，在保證診療準確度的同時，其效率是普通醫生數十倍甚至更多。AI在醫學領域的發展，為精準醫療及智慧醫療的推動做出了巨大貢獻。

在眼科學，AI也取得了諸多成果。光學相干斷層掃描(OCT)和眼底照相等技術的廣泛應用為模型的開發提供了豐富的圖像數據，也因此，多數眼科相關的AI研究最初都主要集中在眼后段疾病[5]，如糖尿病視網膜病變(DR)、年齡相關性黃斑變性(ARMD)及早產兒視網膜病變(ROP)等[6]。而近年來，隨著計算機與眼科學之間的學科交叉融合更加深入，AI在眼表疾病中的應用也取得了許多突破和進展。因此，本文旨在梳理匯總國內外相關文獻，對目前AI在眼表疾病中的應用研究及有關成果作一綜述，并對該方向未來的前景進行展望。

1 AI概述

AI是一個計算機術語，它意味著以最小的人工干預來使計算機模擬人類行為[7]。自1956年人工智能的概念在Dartmouth會議上被正式提出以來，隨著計算機學科的發展，AI已經取得了前所未有的進步，成為了計算機學科的一大重要分支，是一門涉及統計學、概率論、語言學及計算復雜性理論等多學科的交叉前沿科學[8]。

目前，AI最常見的兩個子領域是機器學習(ML)和深度學習(DL)。機器學習是AI的技術實現核心，是使計算機具有智能的根本途徑。它通過創建人工神經網絡(artificial neural network，ANN)模擬神經系統的神經結構。機器學習需要大量的人工標記和專業領域知識設計有效的特征提取器，從而將原始輸入數據轉換為有意義和通用的輸出信息，用大量的數據訓練，通過各種算法提取特征，最終從數據中學習如何完成任務[9]。而深度學習是機器學習的技術子集，是使用連接系統或神經網絡進行機器學習的一種特殊方式。它包含更多層次，作為分類器的同時也可作為特征提取器。深度學習通過學習提取分類問題的特征執行自動化的多層數據提取，而不需要手動標記特征[9]。代表性的模型包括卷積神經網絡(CNN)、循環神經網絡(RNN)等。

2 AI在眼表疾病中的應用

2.1圓錐角膜圓錐角膜是一種常見于青少年的自發性、非炎癥性的角膜擴張性疾病，以角膜擴張、變薄、錐形突出及高度不規則散光為特征，全球發病率為0.05%～0.23%。圓錐角膜的診療常常需要依賴于醫師的個人經驗，尤其是亞臨床圓錐角膜，由于癥狀體征不明顯，給疾病的診療帶來了挑戰[10]。根據病情發展的不同階段為患者提供相應的最佳治療方案，對提高圓錐角膜患者的長期視覺質量及生活質量具有重要意義[11]。

2019年，dos Santos等[12]收集72例健康人和70例圓錐角膜患者共計20160張角膜OCT圖像，用以訓練及建立深度卷積神經網絡模型(DCNN)，對角膜上皮層、Bowman層、基質層厚度特征進行分割區分正常及圓錐角膜，準確率達99.5%。同年，Issarti等[13]提出基于前饋神經網絡的計算機輔助系統，回顧性納入851例受試者的角膜地形圖并根據疾病分期分組，使用十折交叉驗證，最終診斷精度分別為可疑圓錐角膜、輕度圓錐角膜、中度圓錐角膜，準確率均在95%以上。與經典機器學習相比，CNN在不需要輸入訓練指標的情況下表現出較強的圖像識別能力，適合用于彩色編碼圖像的模式識別。Kamiya等[14]首次應用CNN模型ResNet-18對前段光學相干斷層掃描(AS-OCT)測量所得的6種彩色編碼地形圖圖像(前表面、前表面曲率、后表面、后表面曲率、總屈光度和角膜厚度圖)進行深度學習，不僅能篩查圓錐角膜(準確率0.991)，且能協助疾病分級(準確率達0.874)。

近年也有研究納入多種成像模式共同輔助提高圓錐角膜的診斷，Shi等[15]提出一種結合Pentacam相機和超高分辨率光學相干斷層成像儀(UHR-OCT)成像參數的基于機器學習的自動分類系統，用以區分亞臨床圓錐角膜和正常對照人群。研究證實，多種成像組合有助于充分了解亞臨床圓錐角膜的細微結構變化，提高早期診斷效率。

2.2瞼板腺功能障礙瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)是蒸發過強型干眼的最常見原因，通常表現為瞼板腺終末導管阻塞及(或)瞼板腺分泌物質或量發生改變。目前已有多種瞼板腺的分級方法[16]，但多依賴于醫生主觀判斷或手動標記，結果穩定性較差。因此，建立一種可靠的瞼板腺自動化評估系統對干眼診療的規范化、精細化是非常重要的。

Maruoka等[17]收集了137例阻塞性MGD患者及84例瞼板腺正常患者的活體共聚焦顯微鏡(IVCM)圖像，構建并訓練了9種不同網絡結構的深度學習模型來識別區分正常及阻塞瞼板腺圖像，通過計算受試者工作特征曲線下面積(AUC)、靈敏度和特異度比較深度學習的能力。該模型的局限性在于僅能區分正常或阻塞的瞼板腺，對于瞼板腺的其他結構異常無法識別。Setu等[18]利用728張瞼板腺紅外成像照片構建深度學習數據集，建立了一種基于深度學習的瞼板腺紅外成像圖片分割方法。該模型可實現對瞼板腺的自動分割及相關形態學測量參數的評估，模型的AUC值為0.96。但由于實際情況中瞼板腺腺體存在分離或多個腺體連接的情況，以及圖片反光、對焦不清等問題，模型無法對全部圖像進行準確識別。Wang等[19]收集了1443張瞼板腺紅外圖像并進行注釋，用于訓練深度學習模型。該模型可以分割單個瞼板腺腺體，靈敏度和精確度分別為84.4%和71.7%。該模型特點在于可以進一步分析其形態學特征，包括腺體的局部對比度、長度、寬度和彎曲度。周奕文等[20]利用2304張瞼板腺圖像開發了一種計算瞼板腺缺失面積的圖像深度處理分析方法，選用遷移學習與Mask R CNN作為主體建立模型，該模型識別瞼結膜的平均精確度(mAP)>0.976，識別瞼板腺的mAP>0.922。但該模型僅能區分瞼板腺的有無，對于瞼板腺結構異常等情況無法進行判斷。Yeh等[21]開發了一種基于非參數實例判別(NPID)的無監督特征學習方法自動測量瞼板腺萎縮情況，利用CNN為主干模型，通過訓練將瞼板腺圖像編碼成128個維度的特征向量。該模型可自動分析瞼板腺圖像中瞼板腺萎縮的嚴重程度，對瞼板腺分級的平均準確率達80.9%。該方法特點在于訓練時無需事先進行瞼板腺圖像標注，大幅節省了人力資源。

2.3翼狀胬肉翼狀胬肉是一種臨床常見的由結膜纖維血管組織變性增殖侵犯角膜區域引起的眼病，通常鼻側多發。翼狀胬肉侵入角膜會導致散光和干眼，或造成結膜黏連而限制眼球運動，覆蓋瞳孔區時甚至會導致失明[22]。目前，對于翼狀胬肉的手術指征尚無明確的專家共識，疾病的診療大多取決于醫生的主觀評估。因此，亟待建立基于計算機的客觀定量的翼狀胬肉管理評估體系[23]。

Wan Zaki等[24]通過收集2692張正常眼前節圖像及325張翼狀胬肉圖像提出了一種基于眼前節照相系統的翼狀胬肉自動檢測方法，通過信號增強、分割、特征提取和識別四個模塊，并采用支持向量機(SVM)和ANN評估系統的性能。結果顯示模型mAP可達0.9127，靈敏度、特異度和AUC分別為88.7%、88.3%和95.6%，但對于曝光過強、光線不足、拍攝模糊的圖像仍無法準確識別。Xu等[23]利用1220張眼前節圖像構建了一個翼狀胬肉自動診斷系統，通過將系統識別結果與眼科專家識別結果進行對比測試，結果顯示該系統識別正常組、翼狀胬肉觀察組、翼狀胬肉手術組圖像的準確率分別為99.74%、92.49%、89.47%。該模型特點在于可根據胬肉的嚴重程度給予相應治療意見，但由于訓練過程中并未對圖像進行預處理，因此分級的敏感度還有待進一步提升。Zhang等[25]應用圖像和注釋過程中產生的信息構建了一個基于深度學習的可解釋和可擴展的眼科AI平臺。該系統可根據患者的眼前節照相自動診斷多種眼病，并可根據診斷針對性地給出治療建議，診斷翼狀胬肉的準確率高達95%以上。該研究特點在于構建了可解釋、可擴展的網絡模型，幫助使用者更好地理解模型工作原理。但該研究并未納入多病種圖像，因此后期還需采用多標簽分類，進一步使該系統更接近真實的臨床情況。

2.4角膜炎角膜炎引起的角膜盲是全球失明的第五大原因。角膜炎病情發展迅速，尤其是感染性角膜炎，若不及時治療，隨著病情發展惡化可能導致永久性視力喪失，甚至角膜穿孔。早期及時的診斷和干預可以阻止疾病進展，達到更好的預后效果[26]。角膜炎的診斷通常需要有經驗的眼科醫生通過裂隙燈顯微鏡或共聚焦顯微鏡等設備進行檢查。然而，發展中國家眼科醫生缺乏以及醫療資源分配不平衡等問題，使得角膜炎的早期診療變得十分困難[27]。

Li等[28]利用6567張裂隙燈圖像開發了一個深度學習系統，該系統將裂隙燈圖像分為角膜炎、其他角膜異常和正常角膜并給予相應醫學指導建議。模型AUC>0.96，靈敏度和特異度與角膜病專家接近。該研究結合多中心進行了外部驗證，并可以對智能手機拍攝的眼部圖像進行識別(準確率>94%)。但由于實際臨床中許多微生物相關角膜炎很難僅僅通過裂隙燈圖像診斷，且該系統缺乏一個篩除低質量圖像的過濾器，因此仍存在一定誤差。Loo等[29]收集了133眼的裂隙燈圖像，開發并測試了一種基于深度學習的全自動算法，用于識別白光及藍光下裂隙燈圖像上的眼部結構和多項微生物性角膜炎相關的生物標記物。使用7折交叉驗證測試，結果顯示與高年制醫師相比，該算法的戴斯相似性系數(0.62～0.95)在所有測試圖像上均表現良好。但某些生物指標缺乏明顯的邊界，且識別準確性受成像技術和圖像質量的影響較大。呂健等[30]利用ResNet101 CNN對2105張角膜炎患者的IVCM圖像進行深度學習，并使用5折交叉驗證檢驗模型的效能，該模型識別真菌菌絲、炎癥細胞、活化樹突細胞的準確率均>0.97。但該模型只能判斷炎癥細胞的有無而無法提供驗證細胞數量及嚴重程度等信息，因此僅能作為輔助手段。Zhang等[25]收集688張含真菌菌絲和1400張無真菌菌絲的角膜IVCM圖像，采用基于CNN的圖像識別深度殘差學習(ResNet)構建了一種自動識別真菌性角膜炎的AI系統，該系統的AUC為0.9875，檢測真菌菌絲的準確率、靈敏度、特異度分別為0.9626、0.9186、0.9834。該系統的局限性在于不能識別真菌的亞型及嚴重程度，且該系統所識別特征的可視化仍待進一步實現。

2.5角膜移植術角膜移植術是利用透明的角膜植片置換混濁或有病變部分的角膜，是角膜盲患者復明的最有效的方法。近年來，由于人口老齡化的影響，對角膜移植供體的需求逐漸增多[31]。角膜移植手術的并發癥包括排斥反應、移植物脫落、白內障、虹膜萎縮、繼發性青光眼等，是眼表疾病中極具挑戰性的手術方式[32]。Pan等[33]提出了一個基于增強現實的深板層角膜移植(DALK)手術導航系統，通過一種新的圖像修復網絡恢復由遮擋引起的缺失運動。該導航系統遮擋幀重建的跟蹤精度平均達到99.2%，峰值信噪比(PSNR)達到25.52，可實現實時手術場景中復雜干擾下角膜輪廓的準確檢測和跟蹤。Treder等[34]利用DCNN對1172張角膜后彈力層內皮移植(DMEK)術后患者的AS-OCT圖像(其中563張出現植片脫離)進行學習，開發了可自動識別有無植片脫落的分類器。該分類器的靈敏度為98%，特異度為94%，準確率為96%。但該模型無法提供移植物脫落的大小范圍和位置信息，因此臨床應用價值還需進一步探索。Heslinga等[35]利用1280張人工標注后的DMEK術后患者AS-OCT圖像，開發了一個深度學習框架對植片脫離部分進行自動定位和量化，通過計算移植物脫離的長度結合掃描軸向，以2D地圖的形式展現植片脫離情況。該模型的戴斯系數與專家相近，分別為0.896和0.880。模型通過定量檢測植片脫離情況，能更好地為臨床決策提供依據。

2.6其他除了前述的應用研究以外，AI在角膜水腫、角膜內皮營養不良等其他眼表疾病的輔助診療方面也取得了諸多成果。Zéboulon等[36]選取806張包含正常及水腫角膜的AS-OCT圖像，利用CNN開發了一個基于AS-OCT圖像的角膜水腫自動識別模型。該模型AUC為0.994，區分正常角膜和水腫角膜的準確率為98.7%，靈敏度為96.4%，特異度為100%，結果以熱圖形式展示。但該模型無法定量分析水腫的嚴重程度，且模型訓練過程輸出結果的原理仍不透明。袁進等將UHR-OCT與基于裂隙燈生物顯微鏡的微血管成像系統相結合，開發了一種非接觸式的多模態眼科光學成像平臺，結合自主開發的圖像分析軟件，可對血管參數進行定量分析[37]。但后期還需要進一步升級實現實時三維成像，并且擴大臨床研究的范圍。Veli等[38]使用3D全息重建結合基于SVM的機器學習算法，開發了一種無侵入性自動檢測和計數角膜接觸鏡上金黃色葡萄球菌的智能平臺。該方法特點在于成本低廉且便攜，但該研究并未納入受試者進行臨床試驗，因此其實用價值還需進一步觀察。Eleiwa等[39]利用來自81例受試者的18720張AS-OCT圖像開發和驗證了一種基于VGG19和遷移學習的深度學習模型來診斷Fuchs角膜內皮營養不良(FECD)。模型檢測FECD的AUC為0.998±0.001，特異度為98%，靈敏度為99%。但該算法僅能用于相同類型的AS-OCT圖像，在投入臨床使用前還需對不同類型的OCT機器的圖像進行外部驗證。Wei等[40]提出了一個基于IVCM圖像的角膜神經纖維(CNF)分割和評估的深度學習模型。利用691張人工標注過的角膜IVCM圖像對模型進行訓練驗證，模型的AUC為0.96，mAP為94%，靈敏度為96%，特異度為75%。該模型局限性在于并未進行外部驗證，且無法解釋IVCM圖像中的所有參數，如CNF的寬度和彎曲度。

3討論

近年來，隨著計算機學科的發展及醫療信息化的普及，AI在醫學領域成為研究熱點，越來越多的AI輔助醫療應用取得了良好的成果，特別是涉及大數據和基于圖像的分析領域。眼科學作為重要的臨床醫學分支，具有海量的圖像數據和影像學資料，這一特點使眼科學成為了AI的重要應用拓展領域，AI在眼科學的潛在價值也逐漸擴大。在世界許多地區，由于人口老齡化和現有醫療及保健資源的不足，許多眼科患者無法得到及時診療而導致視力受損[41]。因此，探索AI在眼科的創新模式，推動AI在眼科的應用發展，對我國醫療事業是非常重要的。

目前，AI已在眼科的多種疾病中展現出多方面的優勢，但要進入成熟的大規模應用仍存在一些挑戰：(1)黑箱(black box)問題一直是AI應用于醫療領域的一大挑戰，即AI系統無法展示其工作流程，或是表現為普通用戶難以理解的高度復雜神經網絡[42]。由于醫生肩負著最終決策責任，因此AI系統的不透明會導致醫生無法完全信任此類系統。為了解決這一問題，需要推進可解釋的AI系統。這些系統經過編程后，可以用一種能被普通用戶理解的方式描述其目的和決策過程[43]。目前已有部分研究試圖通過遮擋測試或可視化熱圖等方式[25]提供結果的臨床可解釋性，但此類研究尚都處于初級階段。(2)數據集標準化問題。模型的檢測結果依賴于訓練數據集的數量和質量，因此訓練數據集的優劣決定了模型性能。由于人工閱片標記存在一定主觀性，部分研究采取了異議仲裁機制[20]以降低因人工閱片主觀性帶來的誤差。但除此之外，由設備及操作帶來的圖像質量差異也會影響結果準確性，因此必須建立標準的數據質控流程[44]。雖然前述的許多算法取得了較為理想的輔助診療效果，但多是單中心小樣本數據且較少在實際臨床中進行過驗證，各個數據集標注質量參差不齊，優劣不一，限制了其廣泛應用。雖有部分研究進行了模型外部驗證的效果[28]，但距離使用的普及仍有一段距離。(3)由于眼科病種類繁多，許多少見病、罕見病的圖像資料數量不足以用來訓練監督學習算法的網絡模型，雖然有研究提出用遷移學習、無監督學習等方法降低數據量的要求，但會導致模型診斷性能降低[45]。所以目前的算法多集中在單模塊的常見眼病，不適用于復雜的實際臨床場景[46]。創建高質量的標準化數據庫平臺，提升算法性能，是AI發展進步必不可少的重要舉措[47]。(4)關于AI在倫理方面的問題。由于目前尚缺乏AI在醫療方面的相關倫理和條例，醫生承擔著最終決策的責任，因此AI的黑箱問題會給醫生帶來壓力。并且，由于AI發展離不開大量用于訓練的數據集，如何在推動AI發展的同時做好患者臨床數據和個人信息的保密，圍繞這些問題可能需要進一步制定相關倫理規范[48]。

雖然我國眼科AI的發展面臨許多挑戰，但更應該看到的是科技高速發展的浪潮帶來了新的機遇。隨著智慧醫療學科交叉的開展、計算機互聯網行業的迅猛發展以及移動5G、功能成像設備的開發升級等，AI在眼科學的發展呈現出迅猛發展的態勢[49]。AI具有無可替代的高效和快捷，可以減輕臨床醫生工作負擔，提高醫生工作效率，為患者提供更好的診療服務和就醫體驗。另外，我國人口基數龐大，醫療資源分配不均等問題導致醫療工作者壓力大，患者就醫難，針對地理位置偏遠或資源匱乏而無法獲得衛生保健的人群，開展AI與遠程醫療和移動健康相結合將成為未來趨勢，在改善就醫條件的同時還可以為疾病的普篩做出貢獻。

總而言之，AI是一種先進輔助工具，可以降低時間及經濟成本，幫助醫生更有效地為患者提供更好的醫療服務。AI的諸多優勢對解決我國醫療行業的痛點難點有著巨大潛力和社會價值。相信在未來，AI一定能在眼科學領域大展拳腳，為我國醫療事業的發展做出更大的貢獻。