半乳糖凝集素-3在心力衰竭中作用的研究進展

王若琳, 顧 寧

(1. 南京中醫藥大學, 江蘇 南京, 210046; 2. 南京中醫藥大學附屬南京中醫院, 江蘇 南京, 210022)

隨著人口老齡化的進展以及心血管疾病的日益增多，心力衰竭(HF)的患病率也在不斷攀升，全球約有2 300萬人患有HF, 嚴重影響人們的生活質量。《2020中國心血管健康與疾病報告》指出[1]，中國心衰患者住院病死率約為4.1%。隨著醫療水平的提高，病死率總體已呈下降趨勢。臨床HF患者管理的關鍵在于及時識別心衰病情的嚴重程度和預后評判。半乳糖凝集素-3(Gal-3)作為新型生物標志物越來越得到大家的關注。近年來，Gal-3被普遍認為與HF在內的多種心血管疾病的發生發展、診斷、治療以及預后相關。本文就Gal-3在HF中的作用機制、診斷價值、預后評估、靶點治療以及中醫藥干預等研究進展進行綜述。

1 Gal-3概述

糖蛋白Galectins家族是一組獨特的蛋白質，通過糖識別結構識別并結合細胞表面聚糖，在細胞生長、免疫、代謝、信號轉導等多方面發揮重要作用。迄今為止，已經鑒定出15種哺乳動物半乳糖凝集素，其都含有一個或多個保守的碳水化合物識別結構域(CRD), 包含約130個氨基酸。根據CRD的數量和組織結構，可將Galectin家族劃分為3個亞型: 原型組、嵌合體組和串聯重復組。

1.1 Gal-3的結構

Gal-3是唯一的嵌合型半乳糖凝集素，其由一個富含脯氨酸和甘氨酸的非典型N端結構域與一個碳水化合物識別結構域組成[2], 而這2個結構域分別發揮了不同的生物學功能。N端結構域可協同參與CRD與配體結合，保持完整的生物活性。C端結構域是發揮生物功能的主要結構，包含碳水化合物結合基序和NWGR抗凋亡基序[3]。

Gal-3主要由炎癥細胞(巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和中性粒細胞)、上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞等分泌及釋放。Gal-3廣泛分布于人體多種器官，如肺臟、脾臟、腸道等組織器官，正常狀態下，在心臟的表達較低。Gal-3也在多種腫瘤中表達，其表達強度取決于腫瘤進展、侵襲性和轉移潛能[4]。

1.2 Gal-3的生物學特性

Gal-3是Galectin家族中唯一的嵌合型單價結構半乳糖凝集素，通過其特定的結構與多種分子相結合，從而實現不同的生物學功能。

Gal-3存在位置不同，其表現形式不同，而發揮的功能也不盡相同。在細胞內, Gal-3主要定位于細胞質，少量位于細胞核及線粒體內。研究[5]發現，磷酸化的Gal-3存在于細胞質和細胞核中，而未磷酸化的Gal-3僅存在于細胞質中。這些發現表明Gal-3進入細胞核時會發生磷酸化。細胞質內的Gal-3可與多種細胞凋亡因子結合，參與調控細胞增殖、分化、存活及死亡。線粒體作為Gal-3的富集位點，可通過調節聯鏈蛋白的表達來防止細胞色素C的釋放以及線粒體氧化損傷[6]。細胞核內的Gal-3, 可調控基因表達，誘導細胞的生長、黏附、轉移、侵襲等，從而發揮免疫調節功能; 細胞外的Gal-3有較強的自分泌和旁分泌作用[3], 被證實可介導細胞黏附、信號傳導及細胞激活。通過這種方式, Gal-3可影響各種生物過程，如維持細胞穩態、免疫反應、血管生成、炎癥、纖維形成、腫瘤侵襲和轉移等。Gal-3的表達調控是一個復雜、精細的機制，涉及眾多轉錄因子和信號通路，取決于細胞類型、外部刺激和環境條件。

2 Gal-3與HF

2.1 Gal-3影響HF的主要機制

既往對Gal-3的研究主要集中在腫瘤細胞生長、轉移和侵襲方面。近年來發現Gal-3也是眾多器官如腎臟、肺臟等纖維化形成的共同因素。Gal-3在正常心臟組織中表達很低，但當心肌損傷時，炎癥信號釋放，巨噬細胞活化并遷徙到心臟組織, Gal-3表達增加，誘導心臟成纖維細胞增殖，膠原沉積，最終導致心室功能障礙。

當Gal-3分泌增加時，作用于成纖維細胞并啟動一個促纖維化程序。體外實驗[2]表明, Gal-3將靜止的成纖維細胞轉變為肌成纖維細胞，生成和分泌基質蛋白，包括膠原蛋白、纖維連接蛋白和TGF-β。體內實驗中，多項觀察表明Gal-3在心臟纖維化和重塑中發揮重要作用。

SHARMA U C等[7]首先在高血壓大鼠中發現Gal-3與巨噬細胞、成纖維細胞共同存在于纖維化區域。FU H等[8]利用心臟核磁共振進行晚期釓增強(LGE)成像，量化LGE總體積，表示心肌纖維化(MF)的定量指標，以此評估射血分數降低(HFrEF)的急性失代償期心衰患者心肌纖維化程度。結果顯示HF患者血漿Gal-3水平越高，心肌纖維化越嚴重，且在1年隨訪中，重大不良心血管事件(MAE)的發生率顯著升高。

Gal-3可以作為心臟纖維化的可能標志物，但其具體機制復雜, Gal-3不僅可以直接介導纖維化過程，還可作為上游或下游物質參與多個途徑介導的纖維化。CALVIER L等[9]發現Gal-3在醛固酮誘導的心肌纖維化中被激活。醛固酮和Gal-3在心血管重塑中的相互作用已經得到了實驗證據的支持。特別是醛固酮已被證實通過PI3K-Akt途徑和核因子κB轉錄信號通路，及通過鹽皮質激素受體誘導巨噬細胞分泌Gal-3[10]。在既往研究中也已證實，蛋白激酶B(Akt)活化有抗心肌纖維化和抗細胞凋亡作用。SUN Z等[11]在對糖脂代謝異常(GLD)的小鼠研究中發現，GLD作為心室重構的誘導因素，通過上調Gal-3，抑制PI3K-Akt和AMPK-mTORC2-Akt信號途徑，導致心肌纖維化、細胞凋亡及心肌肥厚。SHIRAKAWA K等[12]提出IL-10-STAT3-gal-3軸的概念，其研究發現，該軸是心肌梗死后產生骨橋蛋白(OPN)的巨噬細胞極化的關鍵，這些巨噬細胞可通過誘導纖維化和清除凋亡細胞來促進組織修復，Gal-3可能通過控制OPN水平而參與梗死心肌的修復性纖維化過程。

IBARROLA J等[13]研究表明, Gal-3可以促進人類心臟成纖維細胞以及動物和人類心臟病模型中的氧化應激，這是Gal-3誘導心臟損傷的一種新機制。氧化應激是活性氧產生和抗氧化解毒之間平衡的紊亂。在心臟纖維化過程中, Gal-3可增加心臟細胞中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nox4)的表達，并調節Nox4來源的活性氧水平[14]。在HF患者中，氧化應激發生在心肌，并與左心室功能障礙相關。因此，通過抑制Gal-3來降低氧化應激和提高抗氧化防御能力，可能是一種減少HF患者心肌損傷的很有前景的方法。

2.2 Gal-3靶向治療

目前針對Gal-3靶點治療的思路主要分為Gal-3抑制劑的應用以及上游通路途徑的抑制。大多數關于抑制Gal-3的藥理學方法的知識來自于治療癌癥的經驗[15]。抗纖維化四肽(Ac-SDKP)是第一個被證明可以阻止Gal-3纖維化作用的化合物[16]。腹腔注射Gal-3可導致小鼠心包炎癥、纖維化和心衰。而同時使用Gal-3抑制劑Ac-SDKP可以防止Gal-3的有害作用。改性柑橘果膠(MCP)是Gal-3抑制劑中研究最深入的一種[17], 其通過與CRD的結合來降低Gal-3的活性。VERGARO G等[18]利用異丙腎上腺素誘導的大鼠HF模型，探索Gal-3和醛固酮的作用機制，研究發現抑制Gal-3(應用MCP)和醛固酮可以逆轉異丙腎上腺素誘導的左心室功能不全，減少心肌炎癥和纖維生成。這是第一次證明Gal-3的藥理抑制可以逆轉既定的收縮功能障礙和左心室重構，并進一步支持了靶向Gal-3在HF治療中的潛在臨床應用價值。XU G R等[19]在MCP對MF的影響和機制的研究中也有相似的結果。該研究還指出MCP是通過下調Gal-3、TLR4和MyD88的表達，從而抑制NF-κB-p65的激活。MCP降低了(白細胞介素)IL-1β、IL-18和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達，這也側面應證了Gal-3與炎癥反應的激活相關。N-乙酰乳胺也是Gal-3的抑制劑，在一項對心衰易發傾向大鼠研究[20]中，N-乙酰乳胺與Gal-3的CRD區結合，可降低大鼠的心臟纖維化，降低左室舒張末期壓力，提高大鼠的存活率。綜上，Gal-3抑制劑的應用對于減少心肌纖維化、改善HF有積極作用，提示Gal-3的靶向治療可能是HF診療的新前景。

2.3 Gal-3對診斷及預后評估的價值

由于Gal-3在介導心臟病方面的重要作用，其在2010年被美國食品和藥物管理局(FDA)批準為預測心血管不良事件和與臨床評價結合使用的新型生物標志物。

張記收等[21]對國內外有關Gal-3診斷方面的研究進行Meta分析，系統評估與薈萃分析結果顯示Gal-3對慢性心力衰竭(CHF)有中等偏高程度的診斷價值。一項觀察性Diast-CHF研究[22], 對先前懷疑心衰或包含有≥1個危險因素的1 386例HF患者進行了10年的隨訪觀察，結果顯示Gal-3水平與射血分數保留心衰(HFpEF)的發生、死亡或因心血管事件而住院及死亡的風險較高相關，且Gal-3對于HFpEF檢測的靈敏度為0.63, 特異性為0.73, 提示檢測HFpEF的診斷能力優于N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP) (P<0.001)。因此將Gal-3聯合NT-proBNP或腦鈉肽(BNP)檢測或許能提高HF診斷的準確率，有助于HF患者早期診斷，更全面反映患者心臟的狀態，并為臨床決策提供有力的支持。

Gal-3在早期識別HFpEF方面也有較高的價值，一項納入592例HF患者的研究[23]中，其中114例為HFpEF患者，隨訪約1.5年，結果顯示Gal-3在HFpEF患者中對再住院和死亡的預測價值高于HFrEF患者。

在一項涉及8 000多名參與者的大型社區隊列研究[24]中, DE BOER R A等發現Gal-3水平升高與心血管疾病和全因死亡率密切相關。WU C X等[25]將Gal-3作為CHF和急性心力衰竭(AHF)預后標志物的能力進行了薈萃分析，得出Gal-3的上升會增加HF發病率及心血管死亡風險。IMRAN T F[26]對32 350例受試者進行的Meta分析結果與上述研究相似。提示Gal-3在心衰的風險、預后方面的評估價值較好。目前Gal-3已被ACC/AHA作為Ⅱ級推薦用于確定CHF患者的預后[27]。

雖然Gal-3水平在AHF患者中通常升高，但其在診斷AHF中作用有限[28]。因為Gal-3是一個緩慢的標記物，反映纖維化過程，其可能在識別AHF患者預測未來事件發生風險以及隨訪中較為有效。此外，心肌Gal-3可以被認為是心臟炎癥和纖維化的可能標志物。但循環中Gal3的濃度可能不能反映心肌內Gal-3水平或心肌纖維化[29], 或許與Gal-3也影響其他臟器纖維化有關，該方面還有待進一步研究來明確循環Gal-3的作用。

3 心力衰竭中醫藥研究

詹文鳳[30]進行了一項對HF患者中醫證型與Gal-3之間關系的研究，結果顯示，各中醫證型HF患者Gal-3水平高于健康對照組(P<0.05)，且隨著氣虛血瘀證、氣陰兩血瘀證、陽氣虧虛血瘀證的演變, Gal-3的水平呈升高趨勢，各中醫證型間血清 Gal-3水平比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。推測Gal-3水平與CHF中醫證型的演變規律有一定聯系，可能反映出CHF不同中醫證型患者的Gal-3具有不同的表達水平。史菲[31]等研究亦證實Gal-3對CHF中醫證型的演變規律有一定的參考價值。聶錦坤等[32]用溫陽活血利水法治療CHF急性加重患者，觀察臨床癥狀，測定血清Gal-3等指標，對照組予常規西醫治療，治療組在對照組治療基礎上予溫陽活血利水法治療。該研究結果顯示，治療組患者治療后與對照組比較，血清Gal-3、BNP均下降，癥狀改善，心功能有所恢復，提示中醫溫陽活血利水法能有效降低HF患者Gal-3的水平，并且監測血清Gal-3水平可作為臨床療效評估的標準之一。

4 未來展望

在過去的幾十年里, Gal-3得到了深入研究，并確立了其在細胞內外的各種生物學功能。近幾年, Gal-3在心血管疾病中的作用得到廣泛關注并加以研究。目前, Gal-3已被證實作為一種生物標志物，對HF死亡率和再住院率有獨立的預后價值。但Gal-3介導炎癥反應、心肌纖維化的具體機制及途徑尚未完全明確。今后的研究重點應是在機制探討、全面詮釋的基礎上，研究Gal-3作為治療靶點在HF及眾多疾病方面的臨床應用價值與意義。