肺癌經氣腔播散的研究進展

宋書琿, 李文雅

(1. 中國醫科大學附屬第一醫院 胸外科, 遼寧 沈陽, 110001;2. 中國醫科大學, 遼寧 沈陽, 110001)

肺癌是人類最常見的癌癥之一，也是癌癥死亡的主要原因[1]。近年來，肺癌發病率和病死率在全球范圍內持續上升，相關研究集中在肺癌早期診斷與綜合治療措施探討方面。肺癌經氣腔播散(STAS)或肺泡腔內播散作為肺癌的一種侵襲模式，與肺癌的預后、治療選擇等密切相關。本文就該領域的最新研究進行綜述，現報告如下。

1 STAS的定義及分類

2011年國際肺癌研究協會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會(IASLC/ATS/ERS)國際肺腺癌多學科新分類發布后，關于肺腺癌的一系列新的病理形態學特征及其與預后的相關性被關注[2]。肺癌傳統的轉移方式包括淋巴轉移、血行轉移、胸膜播散。2015年，世界衛生組織(WHO)正式提出STAS這一新的轉移方式[3]。關于STAS的亞型分類, WHO將其分為微乳頭簇型、實巢型、單個細胞型。2017年, URUGA H等[4]對STAS進行了半定量評估，將微乳頭簇型或實巢型占優勢的STAS分類為無STAS、低STAS(1～4組微乳頭狀或實巢狀占優勢的STAS)或高STAS(≥5組STAS)。單個細胞型占優勢的STAS分為無STAS、低STAS(1～4個腫瘤細胞)或高STAS(≥5個腫瘤細胞)。

2 STAS的發生機制

自STAS被WHO明確提出以來，關于其具體發生機制仍存在爭議，爭論的主要焦點在于STAS究竟是一種人為結果還是自然發生的病理過程[5]。

2.1 人為結果

相關研究表明不能排除胸腔鏡手術或病理組織切片處理過程中人為造成STAS的可能。一項關于肺神經內分泌腫瘤的研究[6]中發現增生的肺神經內分泌細胞(NE細胞)通過氣腔播散、空間移動很可能通過刀、外科醫生或其他方式人為地發生。而一項對51個手術肺標本的系列研究[7]發現STAS的發生不是人為事件，而是在外科手術前自然產生的。關于STAS是否有可能是一種人為因素造成的結果目前尚存在爭議，相關方面研究只是臨床觀察到結果進行統計學分析探討手術或病理標本處理是否與STAS存在相關性，隨機對照試驗(RCT)研究較少，是否是人為因素引起STAS還缺乏有力證據，未來還需進一步探討。

2.2 自然生物因素

對于STAS分子機制的闡釋越來越受到關注，較多的研究集中在STAS與上皮間質轉化(EMT)和腫瘤免疫微環境上。2020年LIU A等[8]研究表明STAS與Twist和Slug兩種轉錄因子的過表達相關，其表達上調引起EMT相關蛋白E-cadherin表達減弱, N-cadherin、vi-mentin及Snail表達增強，引發EMT, 進而引起STAS發生增加。2021年IKEDA T等[9]研究表明在切除的肺癌中，具有上皮表型的腫瘤中 STAS 的發生率低于非上皮表型(包括間質型和介于上皮間質中間的類型)的腫瘤，進一步證實STAS的發生與上皮間質轉化相關。此外，一些研究還發現了許多與STAS發生相關的分子，如(α-平滑肌肌動蛋白)α-SAM陽性癌癥相關成纖維細胞 (CAFs)、β連環蛋白、黏蛋白21(MUC21)[10]等。通過抑制細胞-細胞、細胞-基質間黏附使肺癌細胞不粘連等多種機制，進而引發STAS的發生。一項研究[11]分別討論了肺腺癌和肺鱗癌中與STAS的相關分子。在肺腺癌中, STAS的存在與野生型EGFR、ALK和ROS1重排、低E-cadherin表達以及高vi-mentin和Ki67表達相關。在肺鱗癌中, STAS與低E-鈣粘蛋白表達和高波形蛋白和存活蛋白表達相關。

2019年QIU X等[12]及2021年YOSHIDA C等[13]研究發現腫瘤微環境中CD68+TAM1和CD204+TAM的(TAMs)浸潤與較高的腫瘤STAS率有關。

3 STAS與臨床相關研究

3.1 STAS與早期診斷

隨著關于STAS對肺癌病理分期以及預后影響的研究逐漸深入，臨床醫生認識到在治療早期對肺癌患者STAS是否存在應有更加精準的診斷。近些年相關研究也集中在影像學、組織病理預測上。

3.1.1 影像學: 2018年KIM S K等[14]和DE MARGERIE-MELLON C等[15]提出相似觀點，STAS在實體瘤中比在部分實體瘤或毛玻璃狀病變中更常見。實性成分的總平均直徑、長軸直徑，以及實性成分直徑占總平均直徑的比率高是亞實性肺腺癌合并STAS的CT表現[15]。此外, STAS還與中央低衰減、支氣管空氣征、CT上的分葉狀和毛刺狀邊緣、缺口的存在與否、肺內磨玻璃密度影相關[16]。2020年，有學者[17-18]提出開發和驗證基于計算機斷層掃描(CT)的放射組學模型，從而可以在術前預測肺腺癌的STAS, 提高術前診斷效能，進而選擇合適的切除方法。

3.1.2 術中病理: 2018年WALTS A E等[19]對是否可以在冰凍切片 (FS) 中可靠地識別出STAS以幫助對肺葉或亞肺葉切除術的患者進行分層展開研究，得到結論FS對STAS檢測的敏感性和陰性預測值過低，由此認為術中病理檢測STAS對指導手術切除范圍沒有幫助。2020年KIMURA T等[20]提出基于小肺腺癌手術標本的新型Nakayama-Higashiyama 印記細胞學分類(N-H分類)，并闡明肺腺癌術中印記細胞學N-H分類與腫瘤的STAS狀態密切相關，可作為STAS術中預測標志物。這種分類可能有助于術中STAS的檢測和外科手術的決策過程。2021年VILLALBA J A等[21]進一步研究表明, FS對Ⅰ期肺腺癌的STAS檢測具有高度特異性而敏感性較低。且STAS的專家觀察者間一致性(IOA)在FS中一般，在討論后僅略有改善。一系列連續的研究表明術中病理對于STAS的預測價值有限, N-H細胞學可能更有預測價值，仍需更靈敏的檢測手段在術中對STAS做出更為準確的預測。還有學者[22]對術前支氣管肺泡灌洗(BAL)或支氣管沖洗(BW)細胞學標本與隨后的肺腺癌手術切除標本進行比對，以了解術前細胞學是否可以預測STAS, 結論是單獨的術前支氣管細胞學并不能充分預測腫瘤STAS, 然而，其可能提供有關STAS對后續切除范圍的有用信息。

無論是影像學還是術中病理細胞學檢測均對STAS術前或術中有一定的預測價值，后續研究可考慮建立術前術中STAS預測整合模型，從而利于術式選擇。

3.2 STAS對治療選擇的影響

對于合并STAS的肺癌治療措施，研究集中在外科手術策略的選擇上。文獻[23-29]報道，存在STAS并實施局部肺切除術(亞肺葉切除)的早期腺癌患者預后較實施肺葉切除術的患者差且有更高的術后復發風險。TOYOKAWA G等[30]對合并淋巴結轉移的腺癌患者實施完全切除術后生存率的預后進行研究，發現在完全切除的腺癌伴有淋巴結轉移中, STAS的存在也預示更加不良的RFS。但對于伴發STAS的肺腺癌手術方式，較大的切除范圍(肺葉切除)已經逐漸得到了業界學者的充分認可。2020年SUH J W等[31]開發了一個流程圖用于判斷早期非小細胞癌的術式選擇，結合CT二維肺內磨玻璃密度影(GGO)百分比、正電子發射CT上的SUV T/L比和貼壁為主模式來預測STAS, 得到STAS陽性的敏感性、特異性和陰性預測值分別為79.3%、68.5%和89.5%。該流程圖可能有助于判斷早期非小細胞癌患者是否可行亞肺葉切除術。

STAS的伴發與肺癌治療方式的選擇一直是臨床關注和有待進一步探討的話題，但研究幾乎集中在外科干預選擇上，關于分子治療新靶點的發現、射頻消融以及不同放化療方式對各類肺癌伴發STAS預后影響依然罕有研究報道，或許將成為今后對肺癌伴發STAS的一個有待開發探索的方向。

3.3 STAS對肺癌預后的影響

自STAS作為肺癌的一種新轉移途徑被WHO提出后，大量的研究集中在了肺癌合并STAS對于患者無復發生存(RFS)和總生存期(OS)等相關預后指標的影響以及不同手術方式對預后的影響上。

在肺腺癌中, 2017年就有研究[32]對不同腫塊最大直徑合并STAS對預后分層影響情況進行了分類闡述: ① 腫塊徑大于2～3 cm且存在STAS的患者預后情況與IB期無STAS的腺癌患者相似。② 在腫塊最大徑≤2 cm的患者中, STAS未對預后有顯著影響。而同年的另一項研究[4]卻表明Ⅰ期肺腺癌(最大徑≤2 cm)合并較顯著STAS也提示RFS更差。2018年LEE J S等[33]研究進一步證實STAS還與肺腺癌胸內和胸外的復發有關。2020年LEE M A等[34]研究表明與其他亞型相比，肺浸潤性黏液腺癌(IMA)顯示出更高的STAS發生率，且在IMA中，伴有STAS也是一個獨立的不良預后預測因子。2021年有關研究[35]探討了肺內GGO與STAS之間的關系，以及對Ⅰ期肺腺癌預后的影響，發現STAS與GGO都是Ⅰ期肺腺癌預后的重要預測因子。此外, GGO成分對預后的有利影響大于STAS的不利影響，表明GGO是Ⅰ期肺腺癌更為權重可靠的預后預測因子。

在其他病理類型的肺癌以及肺轉移瘤方面也有探討STAS與不良預后的關聯性的研究。2017年的一項研究[36]表明STAS 是肺鱗狀細胞癌(SQCC)中最具有預后意義的組織學檢查結果之一，腫瘤STAS是已切除SQCC患者RFS的獨立預測因子[37], 并且與腫瘤侵襲性相關。2018年YANAGAWA N等[38]又進一步將STAS對不同分期的SQCC預后影響進行了分類闡述，證實了STAS與Ⅰ期SQCC的復發和較差的生存相關，但在Ⅱ期和Ⅲ期SQCC中沒有對預后產生顯著影響。近年又有學者針對肺神經內分泌腫瘤和類癌中STAS與其預后的關聯進行研究，結果顯示在肺神經內分泌腫瘤 (NETs)患者中, STAS與早期遠處轉移和更高的肺癌特異性累積死亡率(LC-CID)相關。在大細胞神經內分泌癌(LCNEC)或小細胞肺癌(SCLC)患者中, STAS都是一個獨立的不良預后因素[39]。2019年ALTINAY S等[40]研究證實了STAS的存在也是肺非典型類癌(ACs)的一個相關不良預后因素。在肺多形性癌中STAS與手術切除后的高復發率和較差的生存率相關[41]。2020年TAKEDA-MIYATA N等[42]評估STAS對結直腸癌肺轉移的預后意義，發現STAS與結直腸癌肺轉移的預后不佳和手術邊緣復發有關。

近年來，關于STAS對肺癌預后影響的研究較多，從最早對腺癌的研究逐漸擴展到鱗癌、小細胞癌等各種病理類型; 研究深度也從單一的STAS的影響逐漸深入到與多種其他相關預后因素進行整合比較。2019年，有學者[43]提出建立一個由 STAS 和其他病理特征，包括肺浸潤性腺癌的臟層胸膜浸潤 (VPI)、血管浸潤 (VI) 和組織學亞型 (HS)組成的肺腺癌預后模型。還有學者[12]推薦以STAS和基質細胞為變量的列線圖作為評估肺腺癌患者預后的實用模型，從而更好地預測肺腺癌患者的生存情況。總而言之, STAS對肺癌預后的不良影響已經得到共識，后續的研究可進一步整合細分STAS對不同病理類型、分期的影響，從而建立更加完善、客觀、科學的肺癌預后模型。

4 小 結

STAS可發生在除腺癌外多種病理類型的肺癌中(包括鱗癌、類癌、小細胞癌、大細胞癌等)，其存在對肺癌患者的預后有不利影響。術前或術中對STAS是否存在進行評價有利于外科術式的合理選擇。臨床可通過影像學(CT、正電子發射 CT)配合術中組織病理學(FS)、細胞學檢查(BAL、BW)等多種方式綜合檢查進行更加準確科學的預測，但還需進一步建立對于STAS早期診斷的系統模型。對于存在STAS的早期肺癌患者建議進行更大范圍的切除(肺葉切除)。STAS的發生機制還存在爭議，究竟STAS是否是一種人為“偽影”仍需進一步論證，但隨著STAS相關細胞分子的檢出，可考慮進一步嘗試篩查相關作用靶點的藥物進行腫瘤內科治療并探討相關藥物、介入治療等新療法對于伴發STAS肺癌患者的預后改善情況，以完善對于伴發STAS肺癌的綜合治療模式。