腦白質高信號發生機制及其與臨床癥狀相關性研究進展

馬艷婷，李云霞， 劉 夢， 張 衛

(1.同濟大學醫學院，上海 200090；2.同濟大學附屬楊浦醫院神經內科，上海 200090)

1 概 述

腦白質高信號(White matter hyperintensity，WMH)又稱腦白質病變(Leukoaraiosis，LA)。該影像學術語最早由神經病學專家Hachinski提出，表現為T2WI或T2液體衰減反轉序列(Fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)高信號。但由于影像技術不發達，有相當長的一段時間關于WMH的研究停滯不前。近年來，隨著核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)的普及，WMH已經是一個重要而廣泛的研究課題，尤其是在其發生機制和臨床相關性方面。WMH主要位于腦室周圍區域，尤其見于老年人[1]。在社區老年人相關研究中，人群罹患率約50%～98%，在腦卒中患者中更明顯，為67%～98%[2]。隨著越來越多研究的深入，WMH可導致的各種臨床功能缺失被越來越多地發現，其地位和價值在研究中日益上升。

2 WMH發生機制

WMH盡管廣泛存在于人群，但其發生機制目前不清楚。臨床上存在多種學說及相關機制，我們主要從以下幾個方面進行探討。

2.1 腦灌注學說 白質位于動脈分水嶺區，此區易受缺血性損傷。關于WMH與腦灌注的相關性，臨床上研究得比較多，有研究[3]表明正常老年人中WMH嚴重程度和腦血流(Cerebral blood flow，CBF)呈負相關，且基線腦血流量增加可降低WMH的發生概率。一項薈萃分析[4]顯示，在白質高強度的受試者中，大多數灰質和白質區域腦血流量都較低。Sam等[5]通過研究發現，WMH與對側正常白質表現比較，腦血管反應性平均降低，腦血容量白質高信號低，說明腦血管的動脈硬化程度與WMH的發生有密切關系。這些研究都提示了缺血可能在WMH的發生與發展中發揮了作用，然而還不能確定它是一個主要的還是一個次要的原因，臨床上需進行更深一步的探討。

2.2 血腦屏障和內皮功能學說 血腦屏障破壞和內皮細胞障礙也被認為與WMH的發生相關。Maniega等[6]研究發現，血腦屏障滲漏隨著高血壓和白質高強度負荷的增加而增加，這可能與血腦屏障滲漏介導了小血管疾病相關的腦損傷有關。一項薈萃分析[7]發現，血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)功能障礙滲透性與WMH密切相關，進一步證實BBB損傷與WMH程度相關。同時，研究[8]發現以血管壁增厚為特征的結構血管異常與WMH有關。Zupan等[9]通過對L-精氨酸的反應性確定腦血管內皮功能，結果發現腦血管阻力(Cerebral vascular resistance，CVR)在WMH組顯著降低。同時，在大鼠實驗中也提示了內皮功能障礙在WMH損傷中起著關鍵作用。臨床上關于BBB和內皮功能障礙的相關學說盡管較多，但是其證據多通過間接手段獲得，缺乏確切的證據和支持，故臨床上仍需開展進一步的研究。

2.3 基因遺傳學說 隨著基因技術的發展，大量的實驗和研究已經開始關注遺傳因素與WMH的相關性。在過去幾十年中，對WMH的全基因組連鎖分析發現，WMH與4號染色體、5號染色體、1號染色體和11號染色體相關。基因組流行病學協會的心臟與衰老研究中心報告了對WMH的薈萃分析，證實了17號染色體長臂區25的一個包含7個已知基因的位點有6個與WMH相關的新染色體片段，其中TRIM65與WMH的相關性最強[10]。目前對WMH基因表達的研究還相對較少，亦未發現精確的基因位點，因此需要更多的研究來進一步探討基因與WMH間的關聯。

3 WMH與臨床癥狀相關性

研究發現WMH與各式神經功能缺失明顯相關。一項關于腦小血管病的Meta分析[11]發現，WMH與腦卒中、腔隙性腦梗死、腦出血、癡呆、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)相關，甚至與死亡有相關性。近年來關于WMH與腦卒中、認知功能的相關研究較多，而對于其他臨床癥狀的研究較少。

3.1 WMH與腦血管病的相關性 近年來，越來越多的研究表明，WMH與腦血管病的發生與發展明顯相關。Kuller等[12]對3293例心血管健康的研究對象進行顱腦MRI白質高強度檢查并進行白質病變分析，經過平均7年的隨訪，顯示腦卒中的相對危險度隨WMH的升高而顯著升高。有研究[13]對9522例腦卒中患者進行研究，通過多變量分析顯示WMH與大動脈疾病、小動脈疾病和腦出血之間存在顯著相關性，且與后期腦卒中的再發有明顯相關性。有研究[14]表明，WMH的發生于高短暫性腦缺血發作(Transient ischemia attack，TIA)相關。此外，一項評估亞洲人群WMH嚴重程度與復發性血管事件風險之間關系的研究[15]發現，WMH與復發性缺血性卒中、復發性出血性卒中和復發性其他復合血管事件相關。Helenius等[16]研究表明，在腦卒中患者中，嚴重白質疏松與NIHSS評分獨立相關，提示WMH可加重腦卒中患者臨床癥狀。一項對腦出血(Intracranial hemorrhage，ICH)患者的回顧性研究[17]發現，WMH與較大的腦出血體積相關，并且在較小程度上與血腫增長相關。薈萃研究[18]表明，WMH可加重靜脈或動脈溶栓患者的癥狀性腦出血(Symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)風險。因此，WMH與顱內動脈硬化、腦梗死、腦卒中的新發、復發及臨床癥狀進展均有相關性，是卒中事件發生與發展中極其重要的危險因素，早期進行白質的評估能更好地判斷后期卒中及出血風險。

3.2 WMH與認知功能障礙的相關性 在我們的非癡呆老年參與者隊列中，發現腦白質高信號量與執行功能、記憶和運動速度間呈負相關。在輕度認知功能障礙(Mild cognitive impairment，MCI)人群中，WMH與MCI密切相關，主要表現在記憶延遲、注意力不集中、執行功能受損等方面[19]。Smith等[20]通過對MRI分區后進行一般線性分析得出，情景記憶與雙側顳枕葉和右頂葉腦室周圍白質及內囊的左前肢相關，執行功能與雙側下額葉白質、雙側顳枕葉和右頂葉腦室周圍白質相關。但關于WHM造成認知障礙的原因并不明確，可能與隨著腦白質病變負荷的進展而出現的腦物質丟失、缺血性白質損傷相關的慢性功能改變以及隨后的皮質結構改變等相關[21-22]，但確切原因尚無法確定，臨床上需進一步研究與證實。因此，WMH與認知的相關性是確切的。然而，對于不同腦分區對各個認知域的影響的相關研究仍較少，需臨床進一步研究與發現。

3.3 WMH與不良情緒的相關性 相對于其他情緒特征，抑郁與WMH的關系在臨床上的研究還是較多的。有研究[23]通過對腦卒中患者WMH進行多因素Logistic回歸分析顯示，深部WMH是缺血性腦卒中急性期抑郁發生的獨立危險因素，可能增加缺血性腦卒中急性期抑郁的發病率。研究[24]亦發現，WMH嚴重程度與抑郁評分有明顯相關性。故在臨床上，我們傾向于WMH與抑郁是相關的，當然這需要未來更多的證據去支持。在情感淡漠方面，有研究[25]對4354例非癡呆的健康人進行橫斷面研究，在排除抑郁癥影響后，發現冷漠情感淡漠癥狀與WMH有關，且主要表現為額顳及頂葉白質的體積縮小，提示WMH可能與情感淡漠相關。在焦慮方面，研究[25]通過對動脈粥樣硬化患者進行研究發現，病變者的白質完整性與焦慮癥狀間存在獨特的反比關系，在上縱束及扣帶束、額葉和頂葉中觀察到顯著的關系，但在健康對照組中未發現明顯相關性，因此WMH與焦慮關系尚不明確。一項針對譫妄患者的研究[26]發現，枕葉深部白質高強度分級與譫妄評分呈正相關。但對于WMH與譫妄的關系，目前臨床研究還相對較少，缺乏一定的臨床證據，故需進一步研究去探討其相關性。

3.4 WMH與其他臨床癥狀的相關性 除以上癥狀外，部分研究發現WMH與平衡功能、尿失禁可能有相關性。對腦小血管病患者的回顧性研究[27-28]發現，額葉WMH可導致更嚴重的進行性認知功能減退，其癲癇發作、步態失用癥、卒中相關癥狀、短暫性腦缺血發作、眩暈和尿失禁發生率增加，頂枕部WMH可能導致短暫性腦缺血發作、癲癇發作和尿失禁的發生率增加。由此可見，WMH可能與多種臨床癥狀相關，這需要未來臨床上進一步去研究和發現。

4 結 語

WMH雖然在臨床中廣泛存在，但其主要發生機制仍在進一步研究中，腦灌注下降是目前臨床上關注且較為認可的學說，而血腦屏障與其的關系尚需更多確切的理論支持。在其臨床表現方面，WMH對神經功能缺損的影響是廣泛的，腦灌注及認知下降與其有明顯的相關性，但需進一步細化行認知域分析。情緒與WMH相關性研究仍稍有不足，臨床上尚需更多證據支持。此外，因WMH在顱內分布有廣泛性，其與其他臨床癥狀的相關性需要進一步研究與發現。