FOXP3外顯子2控制Treg穩(wěn)定性和自身免疫

與僅編碼一種蛋白質(zhì)產(chǎn)物的小鼠Foxp3基因不同，人類FOXP3基因通過可變剪接編碼兩種主要亞型——一種較長的異構(gòu)體（FOXP3 FL）包含所有編碼外顯子，另一種較短的異構(gòu)體缺乏外顯子2編碼的氨基酸（FOXP3 ΔE2）。這兩種亞型在人類中自然表達(dá)，但它們?cè)诳刂普{(diào)節(jié)性T細(xì)胞表型和功能方面的差異仍不清楚。在這項(xiàng)研究中，研究人員顯示，僅表達(dá)較短異構(gòu)體的患者無法維持自我耐受性并發(fā)展為免疫缺陷、多內(nèi)分泌腺病和腸病X連鎖（IPEX）綜合征。Foxp3外顯子2缺失的小鼠具有過度的濾泡輔助T（TFH）和生發(fā)中心B（GC B）細(xì)胞反應(yīng)，并發(fā)展為具有抗dsDNA和抗核自身抗體產(chǎn)生的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以及免疫復(fù)合物腎小球腎炎。盡管在體外試驗(yàn)中具有正常的抑制功能，但表達(dá)FOXP3 ΔE2的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在轉(zhuǎn)移到Tcrb缺陷小鼠中時(shí)不穩(wěn)定，且足以誘導(dǎo)自身免疫。從機(jī)制上講，F(xiàn)OXP3 ΔE2亞型可以增加所選細(xì)胞因子的表達(dá)，但降低一組Foxp3正調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，而不會(huì)改變與這些基因位點(diǎn)的結(jié)合。這些發(fā)現(xiàn)揭示了FOXP3外顯子2區(qū)域不可或缺的功能，突出了其在調(diào)節(jié)維持Treg穩(wěn)定性和免疫穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)錄程序中的作用。

（來源：ScienceImmunology，2022，7（72），DOI：10.1126/sciimmunol.abo5407 趙林編譯）