經顱直流電刺激協同下肢康復治療在腦卒中偏癱下肢康復中的應用進展

陳漢波，呂 曉，鄭文華，郭永亮，燕鐵斌

1 廣東三九腦科醫院，廣東 廣州 510510；

2 中山大學孫逸仙紀念醫院，廣東 廣州 510120；

3 廣東省康復與養老工程技術研究中心，廣東 廣州 510120

2019 年全球疾病負擔數據顯示，腦卒中是我國第一大死亡因素［1］，腦卒中的發病率逐年升高，且呈年輕化趨勢，但死亡率在降低［2］。調查發現，50%的患者發病后6 個月不能行走，20%～40%的患者超過6 個月仍不能行走，11%的患者只能使用輔助器具行走［3］，即使是能獨立行走的患者，也會有不同程度的時間、空間參數的異常［4-5］。因此，下肢功能康復是腦卒中康復的主要目標之一。

非侵入性腦刺激（noninvasive brain stimulation，NIBS）是一種新興的中樞干預技術，可以調節大腦皮質興奮性。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是基礎神經科學和臨床應用中最常用的NIBS 技術。由于tDCS 不會使神經元產生動作電位，誘發癲癇發作的風險小，臨床應用比TMS 更安全［6］，且tDCS 攜帶更加方便，設備價格便宜，近年來在臨床應用中受到關注。將tDCS按照一定的組合模式與外周性干預相結合，可加速誘導大腦可塑性的進程和方向，促進大腦功能重組，然而結合的方式和干預的方法有多種形式，且效果也不一樣［7-9］。現就tDCS 協同肢體干預技術在腦卒中偏癱下肢康復中的國內外應用情況作一綜述。

1 tDCS技術簡介

tDCS 治療儀一般由1 個直流微電刺激器、1 個陰極電極和1個陽極電極組成。治療時電極放置在顱骨表面的特定部位，刺激器輸出1～4 mA 的微弱直流電，使電流從陽極流動到陰極，從而形成1個環路［10］。一部分電流在通過頭皮和顱骨時衰減，另一部分電流則穿過顱骨作用于大腦皮質，激活神經細胞，調節大腦皮層的活動狀態，影響相應的感知覺［11］、運動功能［12］和認知行為功能［13］。研究發現，陽極刺激增強刺激部位神經元的興奮性，陰極刺激降低刺激部位神經元的興奮性［14］。NITSCHE 等［15］報告，在沒有藥物和其他介入干擾的情況下，單次1 mA 陽極tDCS 刺激健康人頭顱右側小指外展肌代表的腦區9～13 min，可以使運動誘發電位（motor evoked potentials，MEP）的波幅較基線增長150%，且這種后延效應的效果維持長達90 min，而陰極刺激則可以抑制皮質興奮性60 min。

2 腦-肢協同調控治療技術

越來越多的循證研究證明，NIBS 等中樞干預技術和功能性電刺激（functional electrical stimulation，FES）等外周干預技術均有效改善腦卒中患者的運動功能［16-17］。因此，有國內專家提出“腦-肢協同治療技術（或模式）”的康復理念［8-9］，即“將作用于腦部和肢體的治療腦部疾患的有效康復技術，同時或按照一定的順序分別應用于患者的腦部和肢體，產生中樞-外周同時或先后有序刺激的環境，激活中樞-外周的功能調控，發揮二者的協同作用，以提高或增強單一作用于腦部或肢體的治療效果”。根據康復技術作用于肢體的位置，可以將“腦-肢協同治療”分為腦-上肢協同治療和腦-下肢協同治療；根據康復技術作用于腦部和肢體的不同時間，可以分為同步協同模式和非同步協同模式。基于此概念，并針對tDCS 操作方便、安全性高、便于攜帶以及后續效應時間長等特點和優勢，這種tDCS協同肢體治療技術的“腦-肢協同治療”有望廣泛應用于腦病的康復治療中。

3 tDCS同步聯合下肢治療模式

3.1 陽極刺激同步運動訓練

PARK 等［18］將24 例病程＞6 個月的腦卒中患者分成3 組：任務訓練組、任務訓練同步安慰tDCS 組、任務訓練同步tDCS 組。任務訓練主要為一對一的步行訓練，30 min/次；tDCS 治療的陽極位于左側頂葉的Cz 區域，陰極位于右側眼眶上緣，電流強度2 mA，15 min/次。同步治療指在進行任務訓練時同時給予tDCS 或安慰tDCS 治療。治療每周3 次，共4 周。治療前后進行三維步態評估。結果顯示3 組患者的步行速度、站立相、擺動相對稱性均有改善，其中任務訓練同步tDCS 組較單獨任務訓練組在所有項目上均有顯著改善。CHANG等［19］也報告，tDCS同步運動治療較單運動治療可顯著縮短MEP 潛伏期，改善下肢運動功能。

3.2 陽極刺激同步器械輔助訓練

MANJI 等［20］將30 名腦卒中患者隨機分成2 組交叉對照研究，即先進行減重支持跑步機（body weight-supported treadmill gait training，BWSTT）聯合tDCS治療，間隔3 d后進行BWSTT聯合安慰tDCS治療，或相反的順序進行。tDCS 陽極位于輔助運動區（supplementary motor area，SMA），陰極置于枕骨粗隆，電流強度1 mA，BWSTT 與tDCS 同步進行，每日1次，20 min/次，治療1 周。每次干預前和干預后第2 天進行10 m 步行試驗（10-m walk test，10MWT）和計時起立走測試（the timed "up & go" test，TUGT）。結果發現使用BWSTT同步陽極tDCS治療較BWSTT同步安慰tDCS 治療可顯著改善10MWT 和TUGT 時間。耿姣姣等［21］也發現，陽極tDCS同步功能性電刺激踏車治療腦卒中早期患者4 周后，與單獨功能性電刺激踏車相比，可顯著改善運動皮質的興奮性，促進腦神經功能恢復及提高下肢運動功能。

3.3 陽極刺激同步物理因子治療

FRUHAUF 等［22］將30 例腦卒中患者隨機分成4 組，分別進行4 個20 min、間隔48 h 的交叉干預方案：陽極tDCS 同步假FES、假tDCS 同步FES、陽極tDCS 同步FES、假tDCS 同步假FES，以觀察tDCS 同步脛前肌FES治療對腦卒中患者脛前肌及平衡功能的即時影響。tDCS 陽極置于C3 或C4 上（取決于受傷的半球），陰極置于對側眼眶上緣，電流強度2 mA，FES電極置于脛前肌肌腹。干預前及干預后即刻采用肌電圖評價脛前肌肌電活動、壓力平板評估靜態平衡能力，研究發現陽極tDCS 同步FES 與單用陽極tDCS 或單用脛前肌FES 相比，對脛前肌電活動和靜態平衡的影響差異均無統計學意義。而MITSUTAKE等［23］通過相似的設計，治療1周發現，tDCS聯合FES的步態訓練較單用FES 或tDCS 的步態訓練，在步態參數方面差異有統計學意義。鄭修元等［24-25］也發現，tDCS同步基于正常行走模式的四通道FES 治療，可改善腦卒中偏癱患者下肢運動功能及平衡功能。FES 這種低頻電刺激，需要持續、重復應用，以使運動皮層能夠編碼信息并通過學習機制重塑自身，陽極tDCS 同步FES 這類刺激強度較小的肢體治療技術，單次刺激很可能不足以促進受損區域周圍運動神經元的神經可塑性，結合以上研究，推測需要1周以上的持續干預。

3.4 陽極刺激同步機器人輔助步態訓練

機器人輔助步態訓練（robot-assisted gait training，RAGT）對改善腦卒中偏癱患者平衡和步行功能具有顯著效果［26-27］。GEROIN等［28］將30例腦卒中恢復期患者分成A 組（tDCS 聯合RAGT）、B 組（安慰tDCS聯合RAGT）和C組（地上行走），每組患者接受10次50 min的聯合訓練。治療后發現，A 組和B組的6分鐘步行試驗（6 minutes walk test，6MWT）和10MWT較C 組均有顯著性改善，但A 組和B 組差異無統計學意義。LEON等［29］對49例腦卒中亞急性期患者的研究也發現，陽極tDCS 同步RAGT 治療與單用RAGT 治療間差異無統計學意義。以上研究表明，陽極tDCS 對腦卒中患者的RAGT 沒有額外影響。tDCS對腦卒中偏癱患者RAGT 沒有促進作用，原因可能是多方面的，主要原因是tDCS 刺激強度較小，且主要影響的是患側運動皮層區，而重復的RAGT完整步態周期的練習，具有較好的對稱性和生理性行走，主要刺激雙側運動皮層和脊髓中央模式發生器，推測tDCS的刺激不足以影響RAGT的效果。

3.5 聯合經皮脊髓電刺激同步RGAT

tDCS 也可以聯合其他部位的直流電刺激協同肢體康復技術進行治療。PICELLI 等［30］設計了1 項雙盲隨機對照研究，將30 例腦卒中患者分成3 組，陽極tDCS 聯合陰極經皮脊髓直流電刺激（transcuta?neous spinal direct current stimulation，tsDCS）組、安慰tDCS 聯合陰極tsDCS 組、陽極tDCS 聯合安慰ts?DCS 組，探討陽極tDCS 聯合tsDCS 對腦卒中恢復期患者RGAT的作用。其中tsDCS陰極置于第10胸椎棘突，陽極置于對側肩上。tDCS電流2 mA、tsDCS電流2.5 mA，治療時同步進行RGAT，治療均為20 min/次，每周5 d、連續治療2周。治療后及2周時隨訪發現，陽極tDCS 聯合陰極tsDCS 組6MWT 較其他2 組顯著改善，且其他2 組間差異無統計學意義。該研究表明陽極tDCS 與陰極tsDCS 相結合可能有助于增強機器人輔助步態訓練對腦卒中恢復期患者步行功能的影響。

3.6 聯合tsDCS同步RGAT刺激小腦

小腦對于運動控制至關重要，特別是對于躲避障礙物以及在行走過程中適應新環境。腦卒中后運動功能障礙tDCS指南［31］推薦采用單陽極、單陰極或陰陽雙極刺激M1區的方案（B級推薦），但對于小腦的方案未作推薦。PICELLI等［32］探討了小腦tDCS（cerebellar transcranial direct current stimulation，tcDCS）結合陰極tsDCS 對腦卒中恢復期患者RAGT的聯合作用，實驗將20 例腦卒中患者分成2 組，第1 組采用對側陰極tcDCS＋陰極tsDCS＋RAGT 的方法，第2組采用同側陽極tcDCS＋陰極tsDCS＋RAGT的方法，其中tcDCS主電極放在小腦半球上方，輔電極放在同側頰肌上。2 組tcDCS 電流2 mA、tsDCS 電流2.5 mA，均同步機器人輔助步行訓練，20 min/（次·d），治療10 次，并在治療前、治療后及治療后2 周、4周隨訪時進行6MWT 檢測。結果顯示，治療后組間有差異有統計學意義，但是在治療后2 周、4 周隨訪時差異無統計學意義。表明對側陰極tcDCS 聯合陰極tsDCS 可能有助于提高RAGT 對腦卒中恢復期患者步行障礙的療效，但療效的維持需要更長時間的治療。

BOCCI 等［33］發現，在tcDCS 同步下肢RAGT 治療時，給予陰極tsDCS 可改善健康受試者的運動單位募集，促進步行功能，該研究為tDCS 同步下肢治療改善運動及步行功能提供了新的思路。PICELLI等［34］采用相似的設計，進一步比較了2 種不同陰極tcDCS 方案聯合陰極tsDCS 同步RAGT，對幕上卒中恢復期患者步行功能的影響；一組為同側陰極tcDCS，另一組為對側陰極tcDCS；治療2周后發現，2組患者在所有時間點6MWT 均顯示組內差異有統計學意義，但組間差異均無統計學意義，研究者推測同側或對側陰極tcDCS聯合陰極tsDCS，可能對在幕上卒中恢復期患者的RAGT具有相同的效果。

4 tDCS非同步聯合下肢治療模式

非同步治療模式根據先后順序有先tDCS 后肢體治療和先肢體治療后tDCS 2 種，文獻報告中前者較多見，后者較少。

4.1 陽極刺激非同步機器人訓練

SEO 等［35］將21 例腦卒中恢復期存在步行功能障礙的患者隨機分成tDCS 協同RAGT 組和安慰tDCS 協同RAGT 組，2 組患者分別進行20 min、2 mA的陽極tDCS治療（陽極位于患側M1區，陰極置于對側眼眶上緣）或安慰tDCS 治療后，再進行45 min RAGT 治療，1 次/d，共治療2 周。治療前、治療2 周后和治療結束后4周進行功能性步行評分（function?al ambulatory category，FAC）、10MWT、6MWT、Berg平衡量表、下肢Fugl-Meyer 評估、運動誘發電位評估。結果顯示，tDCS 協同RAGT 組的FAC 及6MWT 變化率較安慰tDCS 協同RAGT 組差異有統計學意義，而其他指標2 組間差異均無統計學意義。FREGNI等［31］發表的tDCS 指南也進一步證明陽極tDCS 對腦卒中患者的RAGT 沒有額外幫助（急性期B 級推薦，亞急性期A級推薦）。

4.2 雙極刺激非同步運動訓練

KLOMJAI 等［36］將19 例亞急性腦卒中偏癱下肢功能障礙患者隨機分成2 組交叉對照研究，每組先給予單次20 min、2 mA 的雙極tDCS 治療（陽極置于患側M1 區，陰極置于健側M1 區）或安慰tDCS 治療后，再進行單次1 h常規物理治療，間隔1周后，tDCS與安慰tDCS 交叉后再進行單次tDCS 及常規物理治療。每個階段治療前后進行5次坐-站時間測試（five times sit to stand，FTSTS）、TUGT 及伸膝肌力評估。結果顯示，單次雙極tDCS聯合常規物理治療較安慰tDCS 聯合常規物理治療可顯著改善FTSST 時間，且該效果持續1 周，而tDCS 聯合治療組TUGT 時間雖明顯改善但與安慰tDCS 聯合治療組差異無統計學意義；另外，2 組對象伸膝肌力均無明顯變化。該研究表明，在常規物理治療前進行tDCS 的大腦預刺激，即使是單次也可以增強物理治療的效果，但缺乏長期療效的觀察。

5 tDCS聯合下肢治療的循證研究

NAVARRO 等［37］系統分析了近年tDCS 聯合徒手物理治療（不使用任何器械）對腦卒中后步態和平衡功能中的應用，共納入10 項研究，222 個病例。分別從療程（單次刺激5 項、多次刺激5 項）、tDCS 電極方案（陰極方案2項，陽極方案6項，雙極方案4項）、電流強度（1.5 mA 2項，2 mA 8項）、刺激時間（10 min 4項，15 min 2項，20 min 4項）、疾病階段（病程＜6個月6 項，＞6 個月4 項）等方面進行了分析。研究發現，tDCS 聯合徒手物理治療可改善腦卒中患者的步態參數，靜、動態平衡和下肢功能。其中，tDCS 電流強度2 mA、至少刺激10 min、陽極方案（陽極位于患側M1 區）或雙極方案（陽極位于患側M1，陰極位于健側M1）效果更好，該參數適用于腦卒中后各個階段，且無論是單次刺激還是多次治療，但由于缺少長期隨訪的數據，長期療效還有待進一步證實。

此外，VAZ等［38］分析了NIBS聯合其他治療對步行速度的影響，10 項研究共246 例納入分析。報告指出，總體上NIBS聯合其他康復療法無論是對急性期、亞急性期還是恢復期患者，無論是抑制性還是興奮性方案均可以改善卒中后的步態速度和行走節奏。但亞組分析發現，與安慰tDCS 相比，tDCS 與其他療法相結合并未引起步行能力及下肢功能的明顯改善。分析原因，一方面可能與tDCS電流強度相關，薈萃分析中關于tDCS 的7 項研究中有3 項使用了低強度的刺激（1 mA 或1.5 mA），與上肢皮質代表區相比，下肢代表區域更深更垂直，可能需要更高的電流才能達到；另一方面可能與協同的項目相關，7 項tDCS 研究中4 項89 例聯合下肢機器人、2 項35 例聯合傳統物理治療、1 項30 例聯合減重支持跑步系統，而機器人、跑步機等這類輔助步行的器械治療，本身療效就相對較好，與tDCS 聯合時可能稀釋了tDCS 的效果。這些結果表明，tDCS 聯合其他治療對步態的影響仍然不確定，需要進一步具有更好的方法學和更大的樣本量的研究，以闡明其有效性。

6 不同時序的對比研究

何曉闊等［39］采用功能性近紅外光譜技術（func?tional near-infrared spectroscopy，fNIRS）動態觀察tDCS與FES的不同時序組合對腦卒中偏癱患者初級運動皮質腦功能連接的即時影響。研究發現，單純FES治療、tDCS同步FES治療、先tDCS后FES治療下的激活腦區與單純tDCS治療差異有統計學意義，而先tDCS后FES治療順序下腦區激活較單純FES治療和tDCS 同步FES 治療顯著；運動皮質興奮性增加程度由多到少，依次為先tDCS后FES治療、單純FES治療、tDCS 同步FES 治療、單純tDCS 治療；另外，在改善腦區連接效率上，tDCS 同步FES 治療優于單純電刺激治療，而先tDCS后FES治療最明顯。

7 小結和展望

現有研究表明，tDCS 協同下肢康復治療，可提升單一治療的效果，促進改善運動功能，但tDCS 協同下肢康復治療模式仍有許多問題值得探討。

7.1 tDCS治療參數

上肢的皮質代表區域位于大腦半球的淺層，投射面積也比較大，而下肢的皮質代表區位于大腦半球間裂隙，位置較深。大部分研究報告采用的是2 mA刺激，此強度是否為最佳強度？未見超過2 mA協同應用的研究報告。電流密度（電流強度/電極面積）是影響協同治療效果的關鍵因素之一，文獻中的tDCS 治療多采用25～35 cm2規格電極片，電極片較大有利于減小電流密度，增加其安全性，同時可刺激較大區域的腦部皮質，但另一方面其聚焦性和精準度也較差。NITSCHE 等［40］發現，減小刺激電極片面積可改善tDCS聚焦效果，增加其作用深度。大多數研究者采用0.04 mA/cm2或者0.06 mA/cm2的電流密度。另外，電極間距對刺激效果也有一定影響，有研究顯示間距增大時，聚焦性減少，最佳電極間距為64.0～67.2 mm［41］。

7.2 協同刺激模式

已知的tDCS 調節皮質有3 種刺激模式，即陽極刺激、陰極刺激、陰陽雙重刺激。指南推薦亞急性期可以采用陽極刺激患側M1或陰極刺激健側M1區，而恢復期除此之外還可以采用陽極刺激患側M1、陰極刺激健側M1 的雙重刺激模式（B 級推薦）［31］。但是，下肢運動皮質代表區接近雙側大腦半球，tDCS刺激時可能使雙側大腦半球受到相同類型的電流刺激，產生相同的信號調制，而不會產生所需的治療效果，因此這3 種刺激模式的協同下肢治療效果有待進一步研究。

7.3 最佳協同順序

tDCS 可在肢體治療前、中、后進行協同，然而從已經發表的文獻來看，同步治療的研究最多，不同步的協同報告較少，根據tDCS治療具有較長時間后續效應的特點及不同時序下腦激活情況的對比［15，39］，推測肢體治療前給予tDCS 預刺激再進行肢體治療的順序治療模式或許效果更好。

7.4 協同治療的類型

腦卒中下肢康復技術多種多樣，如機器人、FES、任務導向性訓練等單獨應用時均有較好的效果［16-17］，但不同組合的效果報告不一致。如tDCS 與RAGT 協同不能增強RAGT 效果［28，35］，但tDCS 聯合tsDCS 卻能增強RAGT 治療效果，與FES協同下的步行訓練可以顯著改善下肢運動及步行功能［22-23］與任務導向性訓練協同也已證實效果較好［18］。該結果表明，不同下肢治療技術興奮或激活的中樞不一致，與tDCS 聯合應用時發揮協同作用具有差異性。因此，tDCS 可以促進哪些下肢治療技術的效果以及多種治療技術的聯合應用，還需要進一步研究。