當飛利肝寧膠囊加中藥茶飲治療非酒精性脂肪肝痰瘀互結證的療效觀察

張思淼，趙曉威，彭清華，謝夢洲，郭朋

(1.湖南中醫藥大學中醫學院，湖南 長沙 410208；2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091)

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是肝細胞彌漫性大泡性脂質變性的一種病理綜合征，分為單純性脂肪性肝病、脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性纖維化和肝硬化，為常見臨床慢性肝病[1]，病情加重可導致肝硬化和肝細胞癌。脂肪肝患病率隨年齡增長增加，中老年NAFLD患病率約為16.09%[2-3]，我國≥60歲人群發病率約為22.22%[4]。研究[5-6]發現，不同年齡NAFLD患病率有差異，且有一定比例患者存在肝纖維化。目前NAFLD無臨床特異治療方案，一般用藥原則為調整脂類堆積[7]。他汀類藥品為常規調脂藥，其中阿托伐他汀對NAFLD有效[8]。西藥治療NAFLD周期長、療效不理想、副作用大，中藥從多途徑、多層次、多環節進行綜合治療，有一定優勢。本研究旨在探討當飛利肝寧膠囊聯合中藥茶飲與阿托伐他汀對照治療中老年NAFLD患者痰瘀互結證的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年5月至2021年5月中國中醫科學院西苑醫院收治的90例NAFLD痰瘀互結型患者為研究對象，根據治療方法不同分為觀察組與對照組，每組各45例。觀察組中，男性23例，女性22例；年齡(56.26±4.57)歲；病程(4.51±2.67)年；輕度27例，中度22例，重度6例。對照組中，男性26例，女性19例；年齡(55.36±4.69)歲；病程(4.36±2.28)年；輕度29例，中度21例，重度5例。本研究經院倫理委員審核批準，患者及家屬知情同意。兩組患者患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)符合NAFLD診斷標準；(2)中醫辨證為痰瘀互結型，選擇癥狀：腹脹，脅痛，乏力，口干，舌暗，苔膩，脈澀；(3)治療前兩周無相關疾病服藥史；(4)年齡≥45歲；(5)接受中藥治療，依從性好。排除標準：(1)其他原因誘發的脂肪性肝病者；(2)肝腎功能不全、妊娠和哺乳期患者；(3)合并腫瘤、嚴重心腦血管病、感染性疾病者；(4)伴發嚴重其他臟器疾病、精神系統疾病者；(5)對觀察藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 NAFLD診斷 (1)西醫診斷：依據2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]。患者無飲酒史；排除其他類型肝病；影像學檢查顯示彌漫性脂肪性肝病表現。(2)中醫診斷：依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]。痰瘀互結證：主癥為腹脹痞滿，脅肋不舒；次癥為神疲乏力，口中黏膩；舌紫黯，苔膩，脈滑澀。(3) B超診斷[11]：①肝區近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；④彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示。但肝內血管走向正常；⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備①、②、④中1項者為輕度脂肪肝；具備①、②、④中兩項者為中度脂肪肝；同時具備①、②、④、⑤者為重度脂肪肝。

1.2.2 治療方法 觀察組患者給予口服當飛利肝寧膠囊，4粒/次，3次/d。在此基礎上加中藥：太子參、葛根、茵陳、丹參、荷葉、金銀花各10 g，玫瑰花6 g，山楂和雞骨草15 g，以200 mL水煮沸后口服。對照組口服阿托伐他汀鈣片，10 mg/次，1次/d。療程均為12周。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》評估。①顯效：臨床癥狀及體征基本消失，肝功能明顯改善，TC及TG水平均有明顯下降；②有效：臨床癥狀及體征部分消失，肝功能、TC及TG水平較治療前有所改善；③無效：未達到以上標準。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)血脂指標：包括高密度脂蛋白c(HDL-c)、低密度脂蛋白c(LDL-c)、總膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)水平。(3)肝功能指標：包括γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、門冬氨酸轉氨酶(AST)及丙氨酸轉氨酶(ALT)水平。(4)肝纖維化指標：包括透明質酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ膠原蛋白(Ⅳ-C)及層粘連蛋白(LN)水平。(5)B超療效[12]：①基本治愈：肝實質回聲水平正常；②顯效：肝實質回聲水平以及回聲的強度高；③有效：肝實質回聲水平及強度升高，膈肌和肝內管道結構顯示不清；④無效：未達到以上標準。總有效率=(基本治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。(6)不良反應發生情況：包括惡心、腹脹、頭痛等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者血脂指標比較

治療前，兩組患者HDL-c、LDL-c、TC、TG 水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者HDL-c均升高(P<0.05)；LDL-c、TC、TG均降低(P<0.05)，但組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血脂指標比較

2.3 兩組患者肝功能指標比較

治療前，兩組患者γ-GT、AST、ALT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者γ-GT、AST、ALT均下降(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肝功能指標比較

2.4 兩組患者肝纖維化指標比較

治療前，兩組患者HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者肝纖維化指標比較

2.5 兩組患者B超療效比較

治療后，觀察組患者B超脂肪變改善總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

2.6 兩組患者不良反應發生情況比較

治療期間，對照組患者出現惡心1例，腹脹1例，頭痛1例，不良反應發生率為(3/45)；觀察組患者出現惡心兩例，腹脹1例。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 兩組患者B超療效比較 [n(%)]

3 討論

目前我國NAFLD患病率高達15%～30%，已成為第二大慢性肝病[13]。NAFLD約50%有肝纖維化，約20%有肝硬化[14]。老年NAFLD發病機制尚未完全清楚，病變為多步驟過程，肝臟脂肪積累是第一步，接著是炎性壞死及肝纖維化[15]。老年人免疫力低、基礎病多，對脂肪肝的防治備受關注[16]。

西醫常用降脂藥治療脂肪肝。阿托伐他汀可阻斷體內膽固醇合成，降低機體內TC、TG表達水平，阻斷與血液中膽固醇結合，下調血液中脂蛋白、膽固醇濃度，減少肝臟脂質蓄積及釋放，改善血脂代謝，延緩脂肪肝病情進展，加速肝功能恢復[17-18]，是臨床代表性調脂藥。戴冰清等[19]研究發現，西藥治療脂肪肝常致肝功能損害。西醫對肝纖維化的治療尚缺乏特效藥物。中醫認為，肝纖維化主要病機為正氣虧虛、肝郁脾虛、濕熱內蘊、瘀血阻絡，氣滯、濕熱、血瘀為主要病理因素，扶正補虛、清熱利濕、活血化瘀治療為主要治療原則[20]。

NAFLD歸屬于中醫“痞證”、“脅痛”、“痰濁”、“肝癖”、“血瘀”等范疇，病因與嗜食肥甘厚味、七情勞欲內傷有關。《靈樞·天年篇》云：“五十歲，肝氣始衰”；“六十歲，心氣始衰”；“七十歲，脾氣虛”；“八十歲，肺氣衰”；“九十歲，腎氣焦”。 老年疾病多為多臟累積，單純虛證和實證少。飲食不節，勞逸失度，情志失調，使肝郁氣滯、脾虛氣弱，兩臟功能失調，則肝氣不舒，脾運失司，痰濕蘊積；而肝脾功能失調，血運失常，溢于脈外為瘀血，瘀痰互結，日久成疾。故痰瘀互結為其病機。中醫認為老年NAFLD病變部位主要在肝、脾、腎，病機多為本虛標實，痰濁、瘀血為標，脾虛為本。脾失健運、化生痰濕，痰濁、血瘀、脾虛三者互相影響。

當飛利肝寧加中藥茶飲對脂肪肝肝郁脾虛加濕熱證有改善臨床證候、肝功能等療效，降脂作用與阿托伐他汀相當[21]。當飛利肝寧膠囊由水飛薊、當藥組成，兩藥均性苦寒。其中當藥可健胃清濕熱；水飛薊清熱解毒，利膽保肝，可用于NAFLD濕熱內蘊證。中藥茶飲(疏肝健脾飲)中太子參健脾益氣，減輕神疲乏力；玫瑰花疏肝活血止痛，減輕肝郁所致腹脹痞滿，脅痛；荷葉合葛根利濕升陽，生津止渴；茵陳、雞骨草清肝膽之濕熱，去濕邪所致苔膩；山楂健脾消積；荷葉配山楂活血散瘀、改善脂肪代謝；丹參活血化瘀，緩解舌暗、瘀點、脈澀；金銀花苦寒清熱解毒，緩解熱郁口干。全方共奏健脾疏肝、利濕化痰、活血化瘀消積之功，使痰化瘀消，腹脹、脅痛、乏力、口干、舌暗、苔膩、脈澀諸證緩解。太子參有免疫調節、抗氧化、降血糖等作用[22]，可改善肝臟炎癥、降脂。水飛薊素，可抑制炎癥損傷、減輕肝損害[23]。當藥可抑制轉氨酶升高、減輕肝損傷[24]。葛根延緩肝細胞病理性損傷，保護肝臟[25]。丹參、葛根二藥合用，活血化瘀、祛瘀生新[26]。山楂多酚降低AST、ALT水平，減少細胞凋亡[27]。荷葉可降脂、抗炎、抗疲勞等[28]。茵陳有抗炎、降血壓、調血脂、調節代謝等功效，防止肝細胞壞死、促進肝細胞再生、改善肝臟微循環、增強肝臟解毒功能[29]；可抑制前脂肪細胞3T3L1形成，下調脂肪合成基因表達，抑制其分化，影響脂肪代謝。雞骨草可保護肝功能[30]、降低肝纖維化[31]。金銀花減輕肝纖維化程度，降低血清谷丙轉氨酶活性[32]。丹參素抑制氧化應激和炎癥反應，抑制肝纖維化[33]。

本研究顯示，觀察組治療對中老年NAFLD痰瘀互結證的臨床療效優于對照組(P<0.05)；對γ-GT、AST、ALT降低優于對照組(P<0.05)；對B超脂肪變療效優于對照組(P<0.05)；降低HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN水平優于對照組(P<0.05)；在升高HDL-c及降低LDL-c、TC、TG方面與對照組相當(P>0.05)，證實了當飛利肝寧加中藥茶飲在降脂、抑制肝纖維化、保護肝功能方面作用顯著。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，停藥后自行緩解，不需治療，表明該治療安全。

綜上，NAFLD給予當飛利肝寧與中藥茶飲聯合治療可有效恢復肝功能，改善脂肪變，降低血脂水平，改善臨床癥狀，抑制肝纖維化，提高生存質量，且副作用小，有推廣使用價值。